In een Best-in-Physics-presentatie op de AAPM Jaarvergadering, vergeleek Eric Diffenderfer vier FLASH-protonafgiftetechnieken vanuit een radiofysisch, radiochemisch en radiobiologisch perspectief
FLASH-radiotherapie - de afgifte van therapeutische straling met ultrahoge dosissnelheden - biedt het potentieel om de toxiciteit van normaal weefsel enorm te verminderen terwijl de antitumoractiviteit behouden blijft. Hoewel bijna alle onderzoeken tot nu toe preklinisch waren, eerste patiënt behandeling met FLASH werd in 2019 uitgevoerd in het Lausanne University Hospital, en de eerste klinische proef bij mensen vorig jaar de opbouw afgerond.
De meeste preklinische FLASH-onderzoeken, evenals de behandeling van de patiënt, gebruikten elektronen. Maar protontherapiesystemen kunnen ook FLASH-dosissnelheden leveren en zouden bijzonder veelbelovend kunnen zijn voor klinisch gebruik, omdat ze een meer conforme dosisverdeling bieden dan elektronen en het vermogen om diepere tumoren te behandelen. Protonenbundels kunnen worden geleverd met behulp van verschillende technieken die verschillende ruimtelijk-temporele dosis-snelheidsstructuren creëren. Dus wat is de meest optimale modaliteit voor het leveren van FLASH-protonenbundels?
Een team onder leiding van Eric Diffenderfer van de Universiteit van Pennsylvania gebruikt computationele modellering om erachter te komen. Diffenderfer (presenteert namens eerste auteur) Ray Yang van BC Cancer) beschreef het werk van de groep om kwantitatief te bepalen welke aspecten van de protondosis-snelheidsstructuur het FLASH-effect maximaliseren.
De onderzoekers simuleerden vier modi van proton FLASH-afgifte: pencil-beam scanning (PBS), die de hoogste momentane focale dosissnelheid biedt; dubbele verstrooiing met behulp van een nokfilter; bereik-gemoduleerde dubbele verstrooiing met behulp van een roterend modulatorwiel; en een hybride PBS-RF-benadering waarbij de potloodstraal wordt afgeleverd door een nokfilter om alle diepten tegelijkertijd te bestralen.
Vervolgens vergeleken ze de impact van deze verschillende FLASH-toedieningsmodi op het sparen van normaal weefsel. In het bijzonder onderzochten ze drie surrogaatstatistieken van weefselsparende: het zuurstofdepletie-effect; kinetiek van de vorming van organische radicalen; en overleving van circulerende immuuncellen.
Om deze metrieken te modelleren, werd elke techniek gebruikt om een ruimtelijk equivalent verspreid Bragg-piekplan met 11 energielagen te leveren aan een doel van 5x5x5 cm. De cyclotron-output voor FLASH werd gedefinieerd als een bundelstroom van 500 nA, wat een dosissnelheid geeft van ongeveer 2 Gy/ms bij de Bragg-piek.
Het model berekent ruimtelijke dosisverdelingen met behulp van machinegegevens van het IBA-protonentherapiesysteem van Penn. Het team gebruikte vervolgens de modeluitgangen om de bovengenoemde radiofysische, radiochemische en radiobiologische parameters per voxel te kwantificeren. Diffenderfer merkte op dat de flexibiliteit van het model het mogelijk maakt om parameters te verfijnen voor vergelijking met nieuw experimenteel bewijs.
De onderzoekers onderzochten eerst modulatie van stralingsgevoeligheid via het zuurstofeffect: de hypothese dat zuurstofdepletie bij ultrahoge dosissnelheden hypoxie in normale weefsels nabootst, waardoor ze meer radioresistent worden. Diffenderfer toonde aan hoe bij ultrahoge dosissnelheden tijdelijke zuurstofdepletie differentieel optreedt in ruimte en tijd en de effectieve dosisdepositie vermindert.
Het team berekende de dosissnelheidafhankelijke zuurstofuitputting en -herstel, en bepaalde energiedepositie versus zuurstofconcentratie voor alle vier de toedieningsmodi. De hybride PBS-RF-techniek vertoonde de meest significante neerwaartse verschuiving in zuurstofconcentratie.
Zuurstof is slechts een van de vele dosisafhankelijke soorten die de vorming van organische radicalen vergemakkelijken, een bekende voorloper van DNA-schade. Dus vervolgens gebruikten de onderzoekers radiochemische snelheidsvergelijkingen om de concentratie van organische radicalen in de loop van de tijd te bepalen, waarbij het cumulatieve gebied onder de curve een surrogaatmaatstaf was voor DNA-schade. Voor alle vier de toedieningsmethoden verminderde FLASH het schadeniveau in vergelijking met de overeenkomstige conventionele bestraling.
Een ander potentieel mechanisme dat wordt voorgesteld om het weefselsparende effect van FLASH te verklaren, is de vermindering van de stralingsgeïnduceerde dood van circulerende immuuncellen bij ultrahoge dosissnelheden. Om dit te onderzoeken, implementeerde het team een radiobiologisch model dat overweegt hoe straling de circulerende bloedpool kruist om de overleving van immuuncellen te kwantificeren.
Het uitzetten van het aandeel van de gedode immuuncellen als functie van het dosistempo voor de vier technieken onthulde dat PBS de grootste celdood veroorzaakt, waarschijnlijk omdat het de meeste tijd geeft voor verschillende delen van de bloedpool om aan straling te worden blootgesteld.
Zou proton FLASH optimaal kunnen zijn voor klinische toepassing?
Over het algemeen waren alle drie de mechanistische modellen het eens over hun rangschikking, waarbij de meeste weefselbesparing werd gezien voor het PBS-RF-model. De minst effectieve toedieningstechnieken waren PBS, waarschijnlijk vanwege de inherente lange slew-tijden (met name voor het wisselen van energielagen) waardoor een aanzienlijke zuurstofaanvulling, verhoogde retentie van radicalen en verminderde overleving van immuuncellen mogelijk was.
"We identificeerden verschillen in ruimtelijk-temporele dosissnelheidsstructuur voor verschillende toedieningstechnieken en hoe dat de weefselsparing beïnvloedt bij ultrahoge dosissnelheden, op een subtielere manier dan alleen te kijken naar de veldgemiddelde dosissnelheid", concludeerde Diffenderfer. De bevindingen van het team kunnen de weg vrijmaken voor een beter begrip en aanpassing van de ruimtelijk-temporele structuur van protonbehandelingsplannen om het FLASH-effect te maximaliseren.
