Hoe de hersenen zichzelf beschermen tegen door bloed overgedragen bedreigingen | Quanta-tijdschrift

Genoeg pinten bier kunnen ervoor zorgen dat je van je barkruk valt of luid de songteksten van jams uit het begin van de jaren 2000 reciteert voor volslagen vreemden, omdat alcohol voorbij een van de sterkste verdedigingsmechanismen in het lichaam kan komen. Als je ooit dronken, high of slaperig bent geweest door allergiemedicatie, heb je ervaren wat er gebeurt als sommige moleculen het afweersysteem, de bloed-hersenbarrière genaamd, verslaan en de hersenen bereiken.

Ingebed in de wanden van de honderden kilometers haarvaten die door de hersenen slingeren, zorgt de barrière ervoor dat de meeste moleculen in het bloed nooit de gevoelige neuronen bereiken. Net zoals de schedel de hersenen beschermt tegen fysieke bedreigingen van buitenaf, beschermt de bloed-hersenbarrière het tegen chemische en pathogene bedreigingen.

Hoewel het een fantastisch staaltje evolutie is, is de barrière erg hinderlijk voor medicijnontwikkelaars, die tientallen jaren hebben geprobeerd om deze selectief te overwinnen om therapieën aan de hersenen te leveren. Biomedische onderzoekers willen de barrière beter begrijpen omdat het falen ervan de sleutel lijkt te zijn tot sommige ziekten en omdat het manipuleren van de barrière de behandeling van bepaalde aandoeningen kan helpen verbeteren.

"We hebben de afgelopen tien jaar veel geleerd", zei hij Elisabeth Rhee, een onderzoeksbioloog aan het Medicine Memory and Brain Wellness Center van de Universiteit van Washington. Maar "we staan ​​zeker nog steeds voor uitdagingen om substraten en therapieën over te brengen."

Bescherming, maar geen fort

Net als de rest van het lichaam hebben de hersenen circulerend bloed nodig om essentiële voedingsstoffen en zuurstof te leveren en afvalstoffen af ​​te voeren. Maar de bloedchemie fluctueert voortdurend en hersenweefsel is extreem gevoelig voor zijn chemische omgeving. Neuronen vertrouwen op nauwkeurige afgifte van ionen om te communiceren - als ionen vrij uit het bloed zouden kunnen stromen, zou die precisie verloren gaan. Andere soorten biologisch actieve moleculen kunnen ook de delicate neuronen doen trillen, waardoor gedachten, herinneringen en gedrag worden verstoord.

"Het is er echt om de omgeving te beheersen voor een goede hersenfunctie," zei Richard Daneman, een universitair hoofddocent farmacologie aan de Universiteit van Californië, San Diego.

De bloed-hersenbarrière biedt dus bescherming, maar het is geen discrete structuur zoals de muren rond een fort. In plaats daarvan verwijst de term naar de unieke eigenschappen van de bloedvaten in de hersenen en die van de naburige hersencellen die zich nauw om die bloedvaten wikkelen.

De meeste haarvaten van het lichaam zijn "lek" op moleculair niveau om de vrije stroom van voedingsstoffen en andere stoffen mogelijk te maken. Hun doorlaatbaarheid is cruciaal voor de functie van organen zoals de nieren en de lever.

Maar de bloedvaten van de hersenen zijn gebouwd volgens een hogere, minder lekkende standaard. De endotheelcellen die de capillaire wanden vormen, zijn stevig aan elkaar vastgemaakt door structuren die tight junctions worden genoemd. Dunne parallelle eiwitstrengen plakken de cellen aan elkaar als "draden door de stenen", zei Elisa Konofagou, een professor biomedische technologie en radiologie aan de Columbia University. Een paar soorten moleculen kunnen erdoorheen komen, maar in kleine hoeveelheden. En ze zijn meestal erg klein en in water oplosbaar.

Maar de hersenen hebben ook veel andere moleculen nodig, zoals glucose en insuline, die zich niet tussen de nauwe verbindingen kunnen wurmen. De barrière is daarom ook bekleed met pompen en receptoren die, zoals uitsmijters voor een eliteclub, alleen bepaalde moleculen toelaten - en de meeste overtreders snel uitwerpen. Voorbij de capillaire wand zelf bevinden zich lagen ondersteunende cellen, waaronder pericyten en astrocyten, die ook helpen de barrière te behouden en de doorlaatbaarheid ervan aan te passen.

Toch dringen sommige ongewenste stoffen, ondanks al die beschermingslagen, betrouwbaar door tot de hersenen. Ethanol, het belangrijkste ingrediënt in alcoholische dranken, kan eenvoudig door celmembranen diffunderen. Sommige moleculen lijken teveel op de moleculen die nodig zijn om buiten de deur gehouden te worden. Als je je ooit hebt afgevraagd waarom vrij verkrijgbare antihistaminica voor allergieën je slaperig maken, komt dat omdat ze door de barrière glippen en bij je neuronen komen. (Nieuwere, niet-slaperige antihistaminica dringen niet door de barrière en werken alleen op immuuncellen in het bloed.)

De bloed-hersenbarrière is "er om te leveren wat de hersenen nodig hebben", zei Daneman. Maar niet elk deel van de hersenen heeft dezelfde moleculen nodig, dus de barrière is niet overal hetzelfde. De barrière in de bulbus olfactorius werkt bijvoorbeeld anders en heeft een andere eiwitsamenstelling dan de barrière in de hippocampus, zei Rhea.

Sommige delen van de hersenen hebben zelfs helemaal geen traditionele bloed-hersenbarrière. In de choroïde plexus, een weefsel in de grote holtes van de hersenen dat cerebrospinale vloeistof (CSF) produceert, zijn de wanden van bloedvaten veel lekker. Dat moet wel omdat de "bloed-CSF"-barrière van de choroïde plexus elke dag een halve liter CSF in de hersenen moet afscheiden, en dat soort output vereist grote hoeveelheden water, ionen en voedingsstoffen uit het bloed.

Hoewel deze beschermende functie niet perfect is, is het zo universeel bruikbaar dat elk organisme met een complex zenuwstelsel iets heeft dat lijkt op een bloed-hersenbarrière, zei Daneman.

Zelfs vliegen en andere insecten, die geen bloedvaten hebben, hebben er een. Hun equivalent van bloed klotst gewoon door organen in hun exoskelet, maar hun equivalent van hersenen is omhuld met beschermende gliacellen.

Een 'ozonlaag'

Wanneer de barrière doorbreekt, veroorzaakt dit een golf van problemen in de hersenen. De bloed-hersenbarrière "is als de ozonlaag voor de aarde", zei hij Berislav Zlokovic, voorzitter van de afdeling fysiologie en neurowetenschappen aan de Keck School of Medicine van de University of Southern California. Net zoals het openen van een gat in die dunne atmosferische laag ervoor zorgde dat schadelijke straling de planeet overspoelde, kan het openen van de bloed-hersenbarrière ervoor zorgen dat schadelijke moleculen de hersenen overspoelen.

Veel groepen onderzoeken hoe de barrière verandert tijdens ziekte of letsel. Een doorbraak van de bloed-hersenbarrière is bijvoorbeeld een kenmerk van de ziekte van Alzheimer. Een recente studie in het tijdschrift Nature Neuroscience bracht significante veranderingen in genexpressie in kaart in bloed-hersenbarrièrecellen in de hersenen van Alzheimerpatiënten. Bij multiple sclerose breekt de bloed-hersenbarrière af, wat leidt tot een overvloed aan immuunsysteemcellen in de hersenen die vervolgens de beschermende isolatie rond neuronen aanvallen. Traumatisch hersenletsel en beroertes kunnen ook de barrière openen en mogelijk onomkeerbare schade aanrichten.

Het selectief openen of sluiten van de bloed-hersenbarrière kan echter gunstig zijn. Veel potentieel bruikbare medicijnen kunnen de barrière niet passeren. Dat komt deels omdat veel van de vooruitgang bij het bestuderen van de bloed-hersenbarrière werd belemmerd door technische beperkingen, waarvan vele sindsdien zijn overwonnen met nieuwe technologieën, zei Maria Lehtinen, leerstoel pediatrisch pathologisch onderzoek in het Boston Children's Hospital. "Ik denk dat dit een heel spannende tijd is voor het veld."

In de afgelopen jaren hebben veel groepen zich gericht op een "Trojaans paard"-benadering waarbij drugs meeliften naar de hersenen door moleculen vast te houden die op natuurlijke wijze de barrière kunnen passeren. In ander werk is gekeken naar het gebruik van gerichte echografie om delen van de barrière te openen en medicijnen toe te dienen voor de behandeling van de ziekte van Parkinson en andere aandoeningen. In een recent onderzoek in Wetenschap Advancesonderzoekers brachten bijvoorbeeld met succes fluorescerende eiwitten in de hersenen van makaken door de bloed-hersenbarrière te openen met ultrageluid. Ze werken nu aan het aanpassen van die aanpak voor de levering van geneesmiddelen voor gentherapie die de ziekte van Parkinson kunnen bestrijden.

Waar ooit werd gedacht aan de bloed-hersenbarrière als een statische, onveranderlijke muur, beschouwen wetenschappers het nu als dynamisch en 'levend', zei Lehtinen. Het "groeit en ontwikkelt zich waarschijnlijk op verschillende manieren in verschillende delen van het zenuwstelsel." Het kraakt tijdelijk op natuurlijke wijze open als we in diepe REM-slaap zijn of als we sporten. Het verandert met blootstelling aan hormonen en medicijnen, waardoor oude toegangswegen worden afgesloten of nieuwe worden geopend. Wanneer sommige moleculen zich aan de barrière binden, kunnen de cellen soms aan de hersenen signaleren hoe te handelen zonder het molecuul ooit door te laten, zei Rhea.

Dus in plaats van een stenen wal rond een middeleeuws fort, is de bloed-hersenbarrière als een magische muur waarin deuren verschijnen en verdwijnen en ramen groter en kleiner worden. Sommige onderdelen brokkelen af, sommige onderdelen worden teruggebouwd - en het verandert voortdurend.

De bloed-hersenbarrière is "nooit statisch", zei Rhea. "Het is nooit alleen deze muur die moet worden overwonnen."

Noot van de redactie: Maria Lehtinen is een onderzoeker bij het Autism Research Initiative (SFARI) van de Simons Foundation en Richard Daneman heeft eerder financiering ontvangen van de Simons Foundation. Ook de Simons Foundation financiert Quanta als een redactioneel onafhankelijk tijdschrift. Financieringsbeslissingen hebben geen invloed op onze dekking.