Injecteerbare, radioactieve gel werkt samen met chemo om alvleesklierkanker te bestrijden, zegt NIH-onderzoek

“Bestralingsbehandelingen worden doorgaans extern toegediend, waardoor gezond weefsel wordt blootgesteld aan straling en de dosis die een tumor krijgt wordt beperkt, waardoor uiteindelijk de effectiviteit ervan wordt beperkt”, zegt David Rampulla, Ph.D., directeur van de divisie Discovery Science & Technology bij NIBIB. “Het radioactieve biomateriaal dat in deze preklinische studie wordt onderzocht, kan rechtstreeks in de tumor worden geïnjecteerd, waardoor een lokale aanpak mogelijk is. Bovendien maakt dit biologisch afbreekbare biomateriaal hogere cumulatieve stralingsdoses mogelijk dan andere implanteerbare stralingsbehandelingen.”

Brachytherapie, waarbij een stralingsbron in het lichaam wordt geplaatst, kan worden gebruikt om verschillende soorten kanker te behandelen. Prostaatkanker in een vroeg stadium kan bijvoorbeeld worden behandeld met 'zaad'-brachytherapie, waarbij veel kleine metalen zaadjes die een radioactieve stof bevatten, in de prostaat worden geïmplanteerd. Hoewel deze zaden de blootstelling van gezonde weefsels aan straling kunnen beperken, voorkomt hun metalen behuizing het gebruik van krachtige stralingsdeeltjes, bekend als alfa- en bèta-emitters, die effectiever zijn in het doden van kankercellen. Bovendien zijn er, vanwege hun kleine formaat, doorgaans ongeveer 100 zaden nodig voor de behandeling van prostaatkanker (waarbij voor elk afzonderlijk zaad een injectie nodig is). Tot op heden hebben brachytherapiebenaderingen de klinische resultaten bij patiënten met pancreaskanker niet verbeterd.

De huidige studie onderzoekt een nieuw type brachytherapie. In plaats van bestraling toe te dienen met behulp van een metaalzaadje of een katheter, onderzoeken de auteurs van het onderzoek het gebruik van een radioactief biopolymeer dat rechtstreeks in de tumor wordt geïnjecteerd. Naast dat het biopolymeer biologisch afbreekbaar is, heeft het een unieke eigenschap: het is zo ontworpen dat het van een vloeistof bij kamertemperatuur overgaat in een gelachtige toestand wanneer het wordt opgewarmd tot lichaamstemperatuur. Terwijl het biopolymeer stolt, blijft het in de tumor en kan het zich niet gemakkelijk verspreiden naar omliggende gezonde weefsels.

“Ons biopolymeer is afgeleid van elastine, een overvloedig eiwit dat wordt aangetroffen in de bindweefsels van ons hele lichaam”, legt eerste auteur Jeff Schaal, Ph.D., uit die dit werk aan de Duke University uitvoerde. “Door te sleutelen aan de samenstelling van dit biopolymeer kunnen we de exacte temperatuur controleren waar het overgaat van een vloeistof naar een gel. En omdat we het radioactieve polymeer niet insluiten in een beschermend metaalzaadje, kunnen we andere – en krachtigere – isotopen gebruiken, waardoor we een hogere stralingsdosis kunnen leveren dan conventionele zaadbrachytherapie.”

De radioactieve isotoop die bij deze proof-of-concept-behandeling wordt gebruikt, is jodium-131 ​​(of I-131), waarbij hoogenergetische deeltjes vrijkomen die bekend staan ​​als bètadeeltjes. Bètadeeltjes veroorzaken DNA-schade en doden bestraalde cellen, maar ze kunnen niet ver reizen – slechts een paar millimeter (dus de toxiciteit buiten het doelwit is beperkt). I-131 wordt al tientallen jaren gebruikt voor de behandeling van schildklierkanker en heeft een goed bewezen veiligheidsprofiel, aldus Schaal.

Alvleesklierkanker wordt soms behandeld met een combinatie van bestraling en specifieke chemotherapeutische middelen die de bestraling effectiever maken. Deze 'radiosensibiliserende' medicijnen werken door het replicatieproces van de cel te verlengen, vooral wanneer het DNA wordt blootgesteld, legt Schaal uit. Het blootgestelde DNA is gevoeliger voor straling en zal daardoor waarschijnlijk onherstelbaar beschadigd raken, wat uiteindelijk celdood tot gevolg heeft.

In combinatie met een radiosensibiliserend chemotherapeuticum, bekend als paclitaxel, evalueerden de auteurs van het onderzoek hun radioactieve biopolymeer in verschillende pancreaskankermodellen, zorgvuldig geselecteerd om verschillende aspecten van pancreaskanker te weerspiegelen (bijv. algemene mutaties, tumorkenmerken, tumordichtheid of behandelingsresistentie). Van alle geteste modellen reageerde bijna elke muis, wat betekent dat de tumoren kleiner werden of volledig verdwenen. “De responspercentages die we in onze modellen zagen waren ongekend”, aldus Schaal. “Na een grondige literatuurstudie moeten we nog een ander behandelregime vinden dat zo’n robuuste respons laat zien in meerdere en genetisch diverse modellen van alvleesklierkanker.” Bovendien kwamen bij sommige muizen de tumoren in de loop van het onderzoek nooit meer terug.

Toen de auteurs van het onderzoek een huidig ​​klinisch behandelregime evalueerden – paclitaxel plus uitwendige bestraling – waren de responspercentages lang niet zo indrukwekkend: de groeisnelheid van de tumoren werd alleen geremd, in plaats van dat de tumoren kleiner werden of verdwenen. “In tegenstelling tot externe bestraling, die in korte bursts wordt gegeven, levert onze brachytherapiebenadering continu straling”, legt Schaal uit. "We ontdekten dat deze continue bètadeeltjesstraling de micro-omgeving van de tumor veranderde en ervoor zorgde dat paclitaxel beter in de tumorkern kon doordringen, wat een synergetisch therapeutisch effect mogelijk maakte."

Belangrijk is dat de onderzoekers tijdens hun onderzoek geen acute toxiciteitsproblemen hebben waargenomen, waarbij verwaarloosbare hoeveelheden radioactiviteit zich ophoopten in kritieke organen van de muizen. Zij hebben eerder gemeld dat hun radioactieve biopolymeer veilig biologisch afbreekbaar is – waarbij de halfwaardetijd van de gel (ongeveer 95 dagen) veel langer duurt dan de halfwaardetijd van I-131 (ongeveer acht dagen).

De auteurs hebben hun behandeling bij metastatische ziekten niet geëvalueerd, maar de aard van hun aanpak zou biopolymeerinjecties op meerdere locaties mogelijk maken, zoals tumormassa's in andere organen. En hoewel deze studie zich in de preklinische fase bevindt, werken de auteurs van de studie eraan om deze behandeling vooruit te helpen. “Onze groep werkt samen met klinische onderzoekers om ons systeem voor endoscoopgeleide toediening in een groter diermodel te ontwikkelen en te optimaliseren”, zegt senior auteur Ashutosh Chilkoti, Ph.D., professor aan de afdeling Biomedische Technologie aan de Duke University. “De uitdaging bij het aanbieden van deze – of welke nieuwe behandeling dan ook – aan patiënten is echter het vinden van de steun om deze door klinische onderzoeken te laten gaan.”

Deze studie werd ondersteund door een subsidie ​​van het NIBIB (R01EB000188) en een subsidie ​​van het National Cancer Institute (NCI; subsidie ​​R35CA197616).

(C)NIH