Alex Wiltschko begon als tiener parfums te verzamelen. Zijn eerste fles was Azzaro Pour Homme, een tijdloze eau de cologne die hij in het schap van een TJ Maxx warenhuis zag liggen. Hij herkende de naam van Parfums: de gids, een boek waarvan de poëtische beschrijvingen van aroma zijn obsessie op gang hadden gebracht. Betoverd spaarde hij zijn toelage om aan zijn verzameling toe te voegen. "Ik ben uiteindelijk helemaal door het konijnenhol gegaan", zei hij.
Meer recentelijk, als olfactorische neurowetenschapper voor Google Research's Hersenteam, gebruikte Wiltschko machine learning om ons oudste en minst begrepen zintuig te ontleden. Soms keek hij bijna verlangend naar zijn collega's die de andere zintuigen bestudeerden. "Ze hebben deze prachtige intellectuele structuren, deze kathedralen van kennis", zei hij, die de visuele en auditieve wereld verklaren, en schamen voor wat we weten over reukzin.
Recent werk van Wiltschko en zijn collega's brengt daar echter verandering in. In een krant voor het eerst gepost op de preprint-server van biorxiv.org in juli, beschreven ze het gebruik van machine learning om een al lang bestaande uitdaging in de olfactorische wetenschap aan te pakken. Hun bevindingen verbeterden het vermogen van onderzoekers om de geur van een molecuul uit zijn structuur te berekenen aanzienlijk. Bovendien gaf de manier waarop ze die berekeningen verbeterden, nieuwe inzichten in hoe ons reukvermogen werkt, waardoor een verborgen orde werd onthuld in hoe onze perceptie van geuren overeenkomt met de chemie van de levende wereld.
Wanneer je een vleugje van je ochtendkoffie inhaleert, reizen 800 verschillende soorten moleculen naar je geurreceptoren. Uit de complexiteit van dit rijke chemische portret, synthetiseren onze hersenen een algemene perceptie: koffie. Onderzoekers hebben het echter buitengewoon moeilijk gevonden om te voorspellen hoe zelfs een enkel molecuul voor ons mensen zal ruiken. Onze neuzen bevatten 400 verschillende receptoren voor het detecteren van de chemische samenstelling van de wereld om ons heen, en we beginnen pas te doorgronden hoeveel van die receptoren kunnen interageren met een bepaald molecuul. Maar zelfs met die kennis is het niet duidelijk hoe combinaties van geurinputs onze perceptie van geuren als zoet, muskusachtig, walgelijk en meer in kaart brengen.
"Er was geen duidelijk model dat je voorspellingen zou geven voor hoe de meeste moleculen ruiken," zei Pablo Meijer, die biomedische analyse en de modellering van reukzin bestudeert bij IBM Research en niet betrokken was bij de recente studie. Meyer besloot om het iconische structuur-naar-geurprobleem centraal te stellen in IBM's DREAM-uitdaging 2015, een computercrowdsourcingwedstrijd. Teams streden om modellen te bouwen die de geur van een molecuul konden voorspellen aan de hand van zijn structuur.
Maar zelfs de beste modellen konden niet alles verklaren. Gepeperd door de gegevens waren vervelende, onregelmatige gevallen die de voorspelling weerstonden. Soms leverden kleine aanpassingen aan de chemische structuur van een molecuul een totaal nieuwe geur op. Andere keren veranderden grote structurele veranderingen de geur nauwelijks.
Een metabole organisatie voor geuren
Om deze onregelmatige gevallen te verklaren, hebben Wiltschko en zijn team nagedacht over de eisen die evolutie aan onze zintuigen zou kunnen stellen. Elk zintuig is gedurende miljoenen jaren afgestemd om de meest opvallende reeks stimuli te detecteren. Voor het menselijk zicht en gehoor is dat licht met golflengten van 400-700 nanometer en geluidsgolven tussen 20 en 20,000 hertz. Maar wat regeert de chemische wereld die door onze neuzen wordt gedetecteerd?
"Het enige dat in de loop van de evolutie constant is geweest, althans van heel lang geleden, is de metabolische kernmotor in elk levend wezen", zegt Wiltschko, die onlangs Google Research verliet om een ondernemer-in-residence bij de durfkapitaaldochter van Alphabet, GV.
Metabolisme verwijst naar de reeksen chemische reacties - waaronder de Krebs-cyclus, glycolyse, de ureumcyclus en vele andere processen - die worden gekatalyseerd door cellulaire enzymen en die het ene molecuul in cellen omzetten in het andere. Deze veelgebruikte reactieroutes definiëren een kaart van relaties tussen de natuurlijk voorkomende chemicaliën die onze neus binnenkomen.
De hypothese van Wiltschko was eenvoudig: misschien zijn chemicaliën die vergelijkbaar ruiken niet alleen chemisch verwant, maar ook biologisch verwant.
Om het idee te testen, had zijn team een kaart nodig van de metabolische reacties die in de natuur voorkomen. Gelukkig hadden wetenschappers op het gebied van metabolomics al een grote database opgebouwd die deze natuurlijke chemische relaties en de enzymen die ze veroorzaken, schetste. Met deze gegevens konden de onderzoekers twee geurmoleculen kiezen en berekenen hoeveel enzymatische reacties er nodig zouden zijn om de ene in de andere om te zetten.
Ter vergelijking hadden ze ook een computermodel nodig dat kon kwantificeren hoe verschillende geurmoleculen voor mensen ruiken. Daartoe had het team van Wiltschko een neuraal netwerkmodel verfijnd, de belangrijkste geurkaart die voortbouwde op de bevindingen van de DREAM-wedstrijd van 2015. Deze kaart is als een wolk van 5,000 punten, die elk de geur van één molecuul vertegenwoordigen. De punten voor moleculen die vergelijkbaar ruiken, clusteren samen, en degenen die heel anders ruiken, liggen ver uit elkaar. Omdat de cloud veel meer is dan 3D - hij bevat 256 informatiedimensies - kunnen alleen geavanceerde computertools met de structuur ervan worstelen.
De onderzoekers zochten naar corresponderende relaties binnen de twee databronnen. Ze bemonsterden 50 paar moleculen en ontdekten dat chemicaliën die dichter op de stofwisselingskaart stonden, ook dichter op de geurkaart stonden, zelfs als ze heel verschillende structuren hadden.
Wiltschko was verbaasd over de correlatie. De voorspellingen waren nog steeds niet perfect, maar ze waren beter dan enig eerder model had bereikt met alleen de chemische structuur, zei hij.
"Dat had helemaal niet hoeven gebeuren", zei hij. "Twee moleculen die biologisch vergelijkbaar zijn, zoals één enzymkatalyse stap weg, ze kunnen ruiken naar rozen en rotte eieren." Maar dat deden ze niet. “En dat is gek voor mij. Het is mooi voor mij.”
De onderzoekers ontdekten ook dat moleculen die over het algemeen samen voorkomen in de natuur - bijvoorbeeld de verschillende chemische componenten van een sinaasappel - de neiging hebben om meer op elkaar te lijken dan moleculen zonder een natuurlijke associatie.
Chemisch afgestemd op de natuur
De bevindingen zijn "intuïtief en elegant", zei Robert Datta, een neurobioloog aan de Harvard Medical School en de voormalige doctoraatsadviseur van Wiltschko, die niet betrokken was bij het recente onderzoek. "Het is alsof het olfactorische systeem is gebouwd om een verscheidenheid aan [chemische] toevalligheden te detecteren," zei hij. "Dus metabolisme regelt de toevalligheden die mogelijk zijn." Dit geeft aan dat er naast de chemische structuur van een molecuul nog een ander kenmerk is dat van belang is voor onze neus: het stofwisselingsproces dat het molecuul in de natuurlijke wereld heeft geproduceerd.
"Het olfactorische systeem is afgestemd op het universum dat het ziet, dat zijn deze structuren van moleculen. En hoe deze moleculen worden gemaakt, maakt daar deel van uit, "zei Meyer. Hij prees de slimheid van het idee om het metabolisme te gebruiken om de categorisering van geuren te verfijnen. Hoewel de op het metabolisme gebaseerde kaart niet drastisch verbetert ten opzichte van structurele modellen, omdat de metabole oorsprong van een molecuul al nauw verwant is aan zijn structuur, "geeft het wel wat extra informatie", zei hij.
De volgende grens van olfactorische neurowetenschap zal betrekking hebben op de geuren van mengsels in plaats van individuele moleculen, voorspelt Meyer. In het echte leven inhaleren we zeer zelden slechts één chemische stof tegelijk; denk aan de honderden die uit je koffiemok komen. Op dit moment hebben wetenschappers niet genoeg gegevens over geurstofmengsels om een model te bouwen zoals dat voor pure chemicaliën die in de recente studie werden gebruikt. Om ons reukvermogen echt te begrijpen, moeten we onderzoeken hoe constellaties van chemicaliën op elkaar inwerken om complexe geuren te vormen zoals die in Wiltschko's parfumflesjes.
Dit project heeft de manier waarop Wiltschko over zijn levenslange passie denkt al veranderd. Als je een geur ervaart, "neem je delen van een ander levend wezen waar", zei hij. “Dat vind ik gewoon heel mooi. Op die manier voel ik me meer verbonden met het leven.”
Noot van de redactie: Datta, een onderzoeker bij de Simons Collaboration on Plasticity and the Aging Brain en SFARI, ontvangt financiering van de Simons Foundation, die ook dit redactioneel onafhankelijke tijdschrift sponsort.
