Moleculaire fotoschakelaar kan helpen bij het maken van betere geneesmiddelen tegen kanker

Dankzij metingen aan de Zwitserse röntgenvrije-elektronenlaser (ZwitsersFEL) en de Zwitserse lichtbron (SLS), zijn onderzoekers van het Paul Scherrer Institute (PSI) erin geslaagd de eerste video's te produceren die laten zien hoe een fotofarmacologisch medicijn zich bindt aan en loslaat van zijn eiwitdoelwit. Deze films kunnen ons begrip van ligand-eiwitbinding helpen vergroten, kennis die belangrijk zal zijn voor het ontwerpen van efficiëntere therapieën.

Fotofarmacologie is een nieuw geneeskundig gebied waarbij lichtgevoelige medicijnen worden gebruikt om ziekten zoals kanker te behandelen. De medicijnmoleculen bevatten moleculaire 'fotoschakelaars' die worden geactiveerd door lichtpulsen zodra ze het doelgebied in het lichaam hebben bereikt, bijvoorbeeld een tumor. Het medicijn wordt vervolgens gedeactiveerd met behulp van een andere lichtpuls. De techniek kan de mogelijke bijwerkingen van conventionele geneesmiddelen helpen beperken en kan ook helpen de ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen te verminderen.

In het nieuwe werk, onderzoekers onder leiding van Maximiliaan Wranik en Jörg Standfuss bestudeerde combretastatine A-4 (CA4), een molecuul dat veelbelovend is als behandeling tegen kanker. CA4 bindt zich aan het eiwit tubuline – een cruciaal eiwit in het lichaam dat belangrijk is voor de celdeling – en vertraagt ​​de groei van tumoren.

Het team gebruikte een CA4-molecuul dat lichtgevoelig is gemaakt door toevoeging van een azobenzeenbrug bestaande uit twee stikstofatomen. "In zijn gebogen vorm bindt dit molecuul zich perfect aan de ligand-bindingsholte in tubuline, maar het wordt langer bij licht dat het van zijn doelwit wegdrijft", legt Standfuss uit.

Tubuline past zich aan de veranderende vorm van het CA4-molecuul aan

Om dit proces, dat plaatsvindt op tijdschalen van milliseconden en op atomair niveau, beter te begrijpen, gebruikten Wranik en Standfuss een techniek genaamd tijdopgeloste seriële kristallografie bij de SLS synchrotron en SwissFEL.

De onderzoekers observeerden hoe het CA4 vrijkwam uit tubuline en de daaropvolgende conformatieveranderingen die in het eiwit optraden. Ze verkregen negen snapshots 1 ns tot 100 ms nadat de CA4 was gedeactiveerd. Vervolgens combineerden ze deze snapshots om een ​​video te produceren die onthulde dat een cis-naar-trans-isomerisatie van de azobenzeenbinding de affiniteit van CA4 voor tubuline verandert, zodat het loskomt van het eiwit. De tubuline past zich op zijn beurt aan de verandering in de affiniteit van CA4 aan door zijn bindende pocket te "instorten" net voordat het ligand vrijkomt, voordat het weer opnieuw wordt gevormd.

"Ligandbinding en -ontbinding is een fundamenteel proces dat cruciaal is voor de meeste eiwitten in ons lichaam", zegt Standfuss. "We hebben het proces direct kunnen observeren in een doelwit voor kankermedicijnen. Naast het fundamentele inzicht, hopen we dat het beter oplossen van de dynamische wisselwerking tussen eiwitten en hun liganden ons een nieuwe temporele dimensie zal geven om het op structuur gebaseerde medicijnontwerp te verbeteren."

Photoswitches activeren selectief individuele neuronen

In de huidige studie, gedetailleerd in Nature Communications, concentreerden de PSI-onderzoekers zich op de reactie die plaatsvond op de tijdschalen van nanoseconden tot milliseconden. Ze verzamelden echter ook gegevens over het fotochemische deel van de reactie van femtoseconden tot picoseconden. Ze zijn nu de analyse van deze resultaten aan het afronden en hopen binnenkort een nieuw artikel over dit werk te publiceren.

"Uiteindelijk willen we een moleculaire film maken die de volledige reactie behandelt van hoe een fotofarmacologisch medicijn in de loop van de tijd van vorm verandert over 15 ordes van grootte", vertelt Standfuss. Natuurkunde wereld. "Zo'n tijd zou ons in staat stellen om de langste dynamische structurele gegevens te verkrijgen voor elke interactie tussen geneesmiddelen en eiwitten tot nu toe."

• Door SEO aangedreven content en PR-distributie. Word vandaag nog versterkt.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligentie. Kennis versterkt. Toegang hier.
• Bron: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/