Immunotherapie – het benutten van het eigen immuunsysteem van het lichaam om kanker te bestrijden – heeft het potentieel om een revolutie teweeg te brengen in de kankerzorg. Maar terwijl bloedkankers zoals leukemie en lymfoom goed reageren op kankerimmunotherapie, vertonen solide tumoren een beperkte respons.
Een mogelijke reden voor deze ongelijkheid is de gevarieerde expressie van oppervlakte-eiwitten bij verschillende kankers. Zo wordt het membraangebonden eiwit SLAMF7 – dat het immuunsysteem activeert en fagocytose (opname) van kankercellen door immuuncellen veroorzaakt – tot expressie gebracht door kankercellen in het bloed, maar niet door solide tumoren.
Met als doel vaste tumorcellen ontvankelijker te maken voor immunotherapie, onderzoekers van Het MD Cancer Center van de Universiteit van Texas hebben een nanotechnologieplatform ontwikkeld dat hun expressie van SLAMF7 activeert. Beschreven in Natuur Nanotechnologie, is het platform gebaseerd op bispecifieke tumortransformerende nanodeeltjes (BiTN's) die bestaan uit een polymere kern geconjugeerd met tumorgerichte liganden en SLAMF7.
"Met dit nieuwe platform hebben we nu een strategie om een solide tumor, in ieder geval immunologisch, om te zetten in een hematologische tumor, die vaak een veel hogere respons heeft op immunotherapiebehandelingen", zegt Wen Jiang, die samen met de studie leidde Betty Kim. "Als we deze benadering in de kliniek kunnen vertalen en valideren, kan dit ons in staat stellen om dichter bij het maximale activiteitsniveau te komen van immunotherapie-geneesmiddelen voor kankers die traditioneel niet goed reageerden."
In vitro en in vivo beoordeling
De onderzoekers onderzochten eerst het platform in vitro, met behulp van HER2-positieve borstkankercellen. Ze creëerden celspecifieke BiTN's voor deze toepassing door de nanodeeltjes te conjugeren met anti-HER2-antilichamen om zich aan de tumorcellen te binden, en SLAMF7 om een immuunrespons te activeren. Het resulterende nanoconjugaat – BiTNHIER - selectief gerichte HER2-positieve borstkankercellen en gelabeld met SLAMF7.
Het team bevestigde dat de BiTNHIER-gelabelde kankercellen veroorzaakten een hoger niveau van fagocytose in vergelijking met ongeconjugeerde nanodeeltjes. BiTNHIER sensibiliseerde ook de borstkankercellen voor behandeling met een anti-CD47-antilichaam, dat het "eet me niet"-signaal van tumorcellen blokkeert, waardoor de fagocytische activiteit verder wordt verhoogd.
Vervolgens evalueerde het team BiTNHIER bij muizen met borstkanker tumoren van TUBO-cellen, die de knaagdierversie van HER2 tot expressie brengen, of 4T1-cellen die deze receptor missen. Behandeling met BiTNHIER plus anti-CD47 verminderde de tumorlast aanzienlijk en verlengde de overleving van muizen met TUBO-tumoren; het antitumoreffect werd niet waargenomen bij de 4T1-tumoren.
De onderzoekers merken op dat de combinatiebehandeling leidde tot significante tumorremming in vergelijking met alleen BiTN's of anti-CD47. Een langdurig toxiciteitsonderzoek vond geen significant verschil in bloedtellingen tussen onbehandelde en behandelde muizen.
Om de veelzijdigheid van het BiTN-platform aan te tonen, pasten de onderzoekers de nanodeeltjes aan om zich op een andere tumorreceptor te richten - de folaatreceptor die tot expressie wordt gebracht door triple-negatieve borstkanker. Ze creëerden BiTNFo door het anti-HER2-antilichaam te vervangen door folaat. BiTNFo gerichte en getransformeerde kankercellen in cellen die SLAMF7 tot expressie brengen. Zoals verwacht, 4T1-cellen incuberen met BiTNFo en anti-CD47 leidde tot grotere fagocytose dan waargenomen voor TUBO-cellen.
"Omdat dit geconstrueerde constructies zijn, kan dit worden gebruikt als een plug-and-play-benadering om verschillende tumorgerichte middelen of immuunmoleculen op het oppervlak van het nanodeeltje op te nemen", zegt Kim in een persverklaring.
De onderzoekers testten ook BiTNFo in een spontaan 4T1-metastase-muismodel, waarbij de primaire tumoren met BiTN werden behandeldFo en anti-CD47 vóór chirurgische resectie. Deze combinatie remde lokale terugkeer van de ziekte, maar verminderde metastasen op afstand niet en verlengde de algehele overleving niet. Het toevoegen van anti-PD1 aan de behandeling leidde echter tot langdurige remming van metastasen, waarbij twee van de zeven muizen langdurig tumorvrij overleefden.
Immunotherapie plus een uitbarsting van straling behandelt hersentumoren bij muizen
Ten slotte heeft het team, om de translationele relevantie van dit model verder te vergroten, een postoperatief behandelingsregime onderzocht. Hier werden tumoren bij muizen op dag 12 verwijderd zonder enige voorbehandeling, en vanaf dag 15 werden de dieren behandeld met de drievoudige combinatie van BiTNFo, anti-CD47 en anti-PD1. Deze postoperatieve behandeling remde metastase en verlengde overleving - wat aangeeft dat BiTN's zelfs zonder intratumorale behandeling kunnen helpen bij het elimineren van resterende tumorcellen en het verminderen van systemische ziekte.
Vervolgens richten de onderzoekers zich op het vertalen van deze nieuwe technologie naar de kliniek. "Om klinische vertaling gemakkelijker te maken, onderzoeken we een op eiwitten gebaseerde strategie waarin we een bispecifiek eiwit zullen ontwikkelen dat op dezelfde manier kan werken als de BiTN", vertelt Jiang. Natuurkunde wereld. "Dit vereist enige eiwit- / antilichaamtechniek, maar het zal waarschijnlijk gemakkelijker zijn om aan wettelijke goedkeuringen te voldoen."
