De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa zijn beide voorbeelden van inflammatoire darmziekte (IBD), die wordt gekenmerkt door een overvloed aan immuuncellen en ontstekingssignalerende chemicaliën die bekend staan als cytokines in de darmen. Bestaande therapieën werken slechts voor sommige mensen en hebben verschillende negatieve effecten. Ze onderdrukken vaak het immuunsysteem of richten zich specifiek op specifieke cytokines.
Al meer dan twintig jaar staat de Farnesoid X-receptor (FXR) bekend als een hoofdregulatoreiwit dat de galzuren detecteert die aan het spijsverteringskanaal worden toegediend om de vertering en opname van voedingsstoffen te bevorderen. Het lichaam bereidt zich voor op een toevloed van voedsel door tientallen cellulaire programma’s die betrokken zijn bij de spijsvertering aan en uit te zetten. regulering van de bloedsuikerspiegelen vetmetabolisme wanneer FXR aan het begin van een maaltijd een verandering in galzuren opmerkt.
Fexaramine is een tablet die Salk Institute wetenschappers die in 2015 zijn gemaakt om FXR in de darmen te activeren. Ze toonden eerst aan dat de tablet gewichtstoename bij ratten kon voorkomen en de bloedsuikerspiegel kon reguleren. Ze toonden in 2019 aan dat FexD, een verbeterde vorm van fexaramine, ook veranderingen in de stamcellen van de darmen, veroorzaakt door kanker, beschermde. Uit hun onderzoek bleek dat FXR betrokken was bij de beheersing van ontstekingen.
Nu hebben wetenschappers een medicijn ontwikkeld dat werkt als een hoofdresetschakelaar in de darmen. Het gebruikte medicijn, FexD, blijkt in muismodellen darmontstekingen te voorkomen en om te keren inflammatoire darmziekte.
Senior Staff Scientist Michael Downes, co-corresponderende auteur van het nieuwe artikel, zei: “Elke keer dat je eet, veroorzaakt je kleine hoeveelheden ontstekingen in je darmen, omdat je darmcellen nieuwe moleculen tegenkomen. FXR zorgt ervoor dat ontstekingen onder controle blijven tijdens normale voeding.”
In deze studie ontdekten wetenschappers dat het activeren van FXR de symptomen van door ontstekingen veroorzaakte ziekten kan verlichten. Het medicijn voorkwam of behandelde darmontstekingen bij IBD-geïnfecteerde muizen toen de wetenschappers dagelijks orale FexD toedienden, vóór of na het begin van de darmontsteking. Aangeboren lymfoïde cellen zijn een subset van zeer inflammatoire immuuncellen, en FexD remde hun invasie door FXR te activeren. Als gevolg hiervan daalden de niveaus van cytokines die voorheen aan IBD waren gekoppeld, tot de niveaus die doorgaans worden waargenomen bij muizen met een normale gezondheid.
Senior onderzoekswetenschapper Annette Atkins, co-auteur van de studie, zei: “Wanneer we FXR activeren, herstellen we de juiste signaalroutes in de darmen, waardoor de zaken weer op een homeostatisch niveau komen.”
Cytokinen worden gedeeltelijk voorkomen door FexD omdat FXR meer als een resetschakelaar voor het immuunsysteem functioneert dan als een uitschakelaar. Dit geeft aan dat het immuunsysteem na een dosis FexD normaal blijft werken. Het molecuul moet nog worden verfijnd voor gebruik bij mensen en klinische onderzoeken ondergaan. Toch beweren de wetenschappers dat hun bevindingen cruciaal inzicht bieden in de ingewikkelde relaties tussen darmgezondheid en ontstekingen en op een dag kunnen resulteren in een IBD-behandeling.
Eerste auteur Ting Fu, voorheen postdoctoraal onderzoeker bij Salk en nu assistent-professor aan de Universiteit van Wisconsin-Madison, zei, “Bij mensen met IBD zou onze strategie potentieel zeer effectief kunnen zijn bij het voorkomen van opflakkeringen en als onderhoudsmedicijn op de lange termijn.”
Journal Reference:
- Ting Fu, Yuwenbin Li, Tae Gyu Oh, et al. FXR bemiddelt ILC-intrinsieke reacties op darmontsteking. Proceedings van de National Academy of Sciences DOI: 10.1073 / pnas.2213041119
