Vooruitgang om de pil na te bootsen

Japanse onderzoekers hebben vooruitgang geboekt met een oefenpil. De oefenpil is een medicijn dat het effect van lichaamsbeweging op spieren en botten nabootst. Dit willen ze mogelijk maken voor mensen die bedlegerig zijn of anderszins niet kunnen sporten.

LAMZ vergroot de spieren en botten door calciumsignalering na te bootsen om PGC-1α te induceren. Schematische weergave van de LAMZ-functie bij de vergroting van spieren en botten. Lichaamsbeweging verhoogt de calciumconcentratie in spier- en botcellen, waardoor calciumsignalering wordt geïnduceerd. Onder deze signalering worden PGC-1α en Mef2c geactiveerd en sturen ze wederzijds hun expressie aan. Mitochondriogene, myogene en osteogene genen worden ook geïnduceerd, waardoor samen de spieren en het bot worden vergroot. LAMZ vergemakkelijkt dus de calciumsignaleringsroute en herstelt de conditie van het bewegingsapparaat.

Ze hebben een nieuw, driedelig medicijnscreeningsysteem opgezet en een locomimetisch medicijn ontdekt, LAMZ. LAMZ verbetert de myogenese en osteoblastogenese via stimulatie van calcium-PGC-1α-signalering. Het kan via meerdere routes worden toegediend en verbetert zowel de spier- als de botmassa, wat resulteert in een groter voortbewegingsvermogen. Daarom heeft LAMZ potentieel als therapeutisch medicijn voor patiënten met verminderde voortbeweging, zoals patiënten met sarcopenie en osteoporose.

Medicatie is veiliger dan lichaamsbeweging, maar er zijn geen medicijnen die zowel de spieren als de botten versterken als ze alleen worden toegediend. Meerdere medicijnen verhogen het risico op bijwerkingen; er is dus behoefte aan individuele geneesmiddelen die zich op beide weefsels richten. Daartoe hebben we een nieuw sequentieel screeningsysteem voor geneesmiddelen opgezet en een aminoindazolderivaat geïdentificeerd, locamidazool (LAMZ), dat zowel myogenese als osteoblastogenese bevordert en tegelijkertijd osteoclastogenese onderdrukt. Toediening van dit medicijn verbeterde de bewegingsfunctie, waarbij spieren en botten aanzienlijk werden versterkt. Mechanistisch induceerde LAMZ Mef2c en PGC-1α op een calciumsignaleringsafhankelijke manier. Omdat deze signalering wordt geactiveerd bij lichamelijke inspanning, bootst LAMZ lichamelijke inspanning na. LAMZ is dus een veelbelovend therapeutisch medicijn voor bewegingsziekten, waaronder sarcopenie en osteoporose.

Versterking van spieren en botten tijdens inspanning valt samen met anabole veranderingen in zowel spieren als botten (bijvoorbeeld een toename van de proliferatie en/of differentiatie van myocyten en osteoblasten en een afname hiervan bij osteoclasten). Op zoek naar medicijnen die een vervanging kunnen zijn voor lichaamsbeweging, hebben we een sequentieel screeningssysteem voor medicijnen opgezet, waarin de differentiatie van drie cellijnen in spieren en botten (myocyten, osteoblasten en osteoclasten) werd gekwantificeerd. Ten eerste hebben we een nieuwe methode ontwikkeld voor het kwantificeren van de proliferatie en differentiatie van myocyten. Van de 296 verbindingen in een chemische bibliotheek bleken er acht de proliferatie en/of differentiatie van C2C12-cellen, een myocytcellijn, te versterken. Verbinding 17b, een amino-indazoolderivaat dat de sterkste bevordering van myotubevorming vertoonde, verhoogde de expressie van de zware keten van myosine. Deze verbinding verhoogde de expressie van Myod1, Myog, Klf5 en Mef2c, transcriptiefactoren waarvan bekend is dat ze worden geïnduceerd tijdens myogenese en dat ze de differentiatie verhogen

LAMZ verbetert de kwetsbaarheid van spieren en botten
Om te bepalen of LAMZ werkzaam is als een nieuw therapeutisch medicijn voor verminderde voortbeweging, hebben we het medicijn oraal toegediend aan muizen met staartophanging, een niet-gebruiksmodel dat geassocieerd is met ontlasten, waarbij zowel de spieren als het bot van het achterbeen zwak worden.27 Orale toediening van LAMZ verhoogde de expressie van Ppargc1a in spieren en botten aanzienlijk. Bij muizen die met dit medicijn werden behandeld tijdens het ophangen van de staart, was er een toename van de breedte van de spiervezels. Uit micro-CT-analyse bleek dat behandeling met LAMZ de botmassa verhoogde. Bij deze muizen werd een significante toename van het aantal osteoblasten en het osteoïdeoppervlak waargenomen. Er was geen significant verschil in de botvormingssnelheid, als gevolg van de toename van de botvorming door de staartophanging zelf. De osteoclastische botresorptie werd bij deze muizen verminderd door LAMZ-behandeling. De vermindering van de spieren en botten veroorzaakt door het niet-gebruiksmodel werd verzacht door LAMZ-behandeling