De volgende technologie op CRISPR-niveau voor biologie herkennen

Jennifer Doudna won de 2020 Nobelprijs voor scheikunde voor haar mede-ontdekking van CRISPR/Cas9, een veelzijdig platform voor genoombewerking. In het decennium sinds de ontdekking is de gereedschapskist van CRISPR-technologieën geëxplodeerd, als raketbrandstof voor door nieuwsgierigheid gedreven wetenschap. Het is ook in toenemende mate een fundamentele technologie voor veel biotechbedrijven.

In dit gesprek chat Doudna met een algemene partner van 16z Vijay Pande. Daarvoor was hij professor aan de Stanford University, waar hij de afdeling Biofysica leidde. Tijdens zijn tijd daar richtte hij ook de Project en Globavir Biosciences. 

Pande en Doudna worstelen met vragen waarmee wetenschappers op dit buigpunt worden geconfronteerd. Hoe herken je een ontdekking die verdere mogelijkheden opent om? ingenieur biologie? Wat zal er gebeuren als CRISPR-tools volwassen worden? Hoe ziet een biologisch gemanipuleerde toekomst eruit en welke verantwoordelijkheid hebben wetenschappers om ervoor te zorgen dat deze tools op verantwoorde wijze worden gebruikt?

Onderweg raakt Doudna aan waar ze mee worstelt, wat haar verraste en wat misschien nooit haalbaar is.

Opmerking: dit interview is oorspronkelijk gepubliceerd als een aflevering van Bio eet wereld. Het transcript is licht bewerkt voor de duidelijkheid. Je kunt de volledige aflevering beluisteren hier.

---

VIJAY PANDE: Er is zoveel opwinding over ons vermogen om biologie te ontwikkelen en om wat we hebben geleerd te gebruiken en nieuwe therapieën, nieuwe dingen en synthetische biologie te creëren. De product- en bedrijfskant komt echt tot bloei. Tegelijkertijd, als we dat fundamentele onderzoek niet hadden, zouden we waarschijnlijk niet zijn waar we nu zijn. Gezien de boog van wat je hebt gezien, waar je staat, hoe moeten we over die balans nadenken?

JENNIFER DOUDNA: Het is een genoegen om hier te zijn. 

Ik denk dat je een geweldig punt aanhaalt. En dat wil zeggen, hoe krijgen we de juiste balans tussen fundamentele wetenschap en techniek of gerichte toegepaste wetenschap? Weet je, ik heb altijd grotendeels gedaan wat je door nieuwsgierigheid gedreven wetenschap zou noemen. En steeds vaker word ik geconfronteerd met problemen of uitdagingen waar we aan werken en die precies op het randje daarvan liggen. Je vraagt ​​je af of we genoeg weten dat dit nu een technisch probleem is, of dat er nog steeds echt belangrijk, fundamenteel werk moet gebeuren dat heel veel mogelijk zou kunnen maken, maar misschien pas over een paar jaar?

Hij was gewoon een beetje geschrokken van de manier waarop we wetenschap bedrijven. Zijn woord ervoor was ambachtelijk. 

VIJAY: Ja. Weet je, het is een lastige vraag. En ik denk dat een deel ervan ook gewoon de tijdschalen zijn. Als ik aan fundamenteel onderzoek denk, dacht ik aan de ontdekking en uitvinding van CRISPR, bijna vergelijkbaar met die van de transistor, waar het eigenlijk pas nu – 50 jaar later – is wanneer je 10 miljard, 50 miljard transistors op een chip, en je kunt deze dingen doen die verbluffend zijn. U kunt dus niet verwachten dat u direct rendement krijgt, zelfs niet over 10 jaar uit basiswerk. 

Aan de andere kant zijn het deze grote ontdekkingen zoals CRISPR, zoals de transistor, die deze enorme verschuivingen echt kunnen maken. Er moet dus natuurlijk een balans zijn. Zoveel van biologie is ontdekking. Er is gewoon zoveel te leren, zoveel te ontdekken, vergeleken met, laten we zeggen, in de natuurkunde, waar je zoveel meer theoretisch kunt doen en ermee kunt rijden, of zelfs vergeleken met techniek waar je in principe dingen meer kunt vermalen. 

Hoe zou de industrialisatie van bio eruit zien?

VIJAY: Ik ben erg benieuwd naar de manieren waarop we zelfs het ontdekkingsproces kunnen verschuiven van een kunst naar een geïndustrialiseerd proces. Kunnen we ontdekking industrialiseren? Waar staan ​​we nu daarmee en waar denk je dat we kunnen gaan?

JENNIFER: Ja, het is een goede vraag. Het deed me denken aan op een gegeven moment kreeg ik een bezoeker van Google die naar het lab in Berkeley kwam. Hij wilde een rondleiding krijgen door een werkend laboratorium voor experimentele biologie. En hij was gewoon een beetje geschokt door de manier waarop we wetenschap bedrijven. Zijn woord ervoor was ambachtelijk. Hij zei: "Dit lijkt mij ambachtelijk." En hij zei: "Ik denk dat jullie veel zouden kunnen doen om je werk en dit en dat te automatiseren." 

Maar uiteindelijk was het niet zo eenvoudig om het werk dat we doen te automatiseren of te industrialiseren. Nu, in sommige opzichten is dat zeker gebeurd door de kracht van computers, en het hebben van meer programmeurs en mensen die computationeel denken betrokken te zijn bij biologie was een enorm pluspunt. Dat heeft echt een heel positief effect gehad. Maar er is iets met biologie dat er stochastische dingen zijn die je gewoon nog niet echt kunt voorspellen.

Nu, zo nu en dan gebeurt er iets waardoor ik denk: "Huh, misschien staan ​​we aan de vooravond van een echte verandering." Bijvoorbeeld het werk dat onlangs werd aangekondigd over het nauwkeurig kunnen voorspellen van eiwitplooien. Dat lijkt echt een heel interessante vooruitgang die een revolutie teweeg kan brengen in dat veld, toch? En dus zou je je kunnen voorstellen dat zoiets zich ook in andere richtingen zou kunnen uitstrekken. Misschien wordt het uiteindelijk veel gemakkelijker om een ​​functie aan genen toe te kennen, omdat we dan genoeg voorspellende informatie hebben dat als je dat allemaal in het juiste algoritme invoert, je een zeer beperkt aantal mogelijkheden krijgt die eruit komen, en dat maakt je experimentele werk een stuk eenvoudiger of robuuster.

VIJAY: Een van de dingen hier is dat alleen de aspecten van automatisering behoorlijk hardcore zijn. Je krijgt als een grote robot zoals een Tecan of iets dergelijks. Het is vrij duur. En dat is alleen voor een specifiek soort workflow met hoge doorvoer. Terwijl veel biologie N gelijk is aan vijf of misschien veel replica's. Maar geen 5,000 of 5 miljoen. 

Ik ben benieuwd of, net als de innovatie die we de afgelopen 20, 25 jaar in kits hebben gezien, een kit zowel de reagentia als de software kan zijn om een ​​kleine desktoprobot, zoals Opentrons, aan te sturen. Die desktoprobot is hier misschien het equivalent van een pc, in die zin dat hij snel en wendbaar kan zijn en dingen kan doen, en omdat hij in de kit wordt geleverd, met de reagentia en met de software om hem aan te drijven, zullen mensen bouwen op kits, kit op kit, enzovoort. En je komt eindelijk bij iets dat nuttig is. 

Omdat ik denk dat het punt dat je maakt misschien is dat als je een grote robot had, dat niet sneller zou zijn als je het kleine eindje moet doen, toch? Het zou waarschijnlijk meer werk zijn dan handmatig pipetteren. Denk je dat dat steeds dichterbij komt in de goede richting?

Ik dacht, hoe kan ik dit echt verdedigen als iets dat iets te maken heeft met de menselijke gezondheid?

JENNIFER: Ik probeer te bedenken waar de echte knelpunten zitten, gewoon in mijn eigen onderzoekswereld. Het waren er echt twee en één kan niet worden opgelost met een robot, tenminste totdat we robots hebben die alleen denken, waarschijnlijk, want dat is echt op het niveau van het onderbuikgevoel. Er zijn heel veel ideeën, maar slechts enkele zijn goed. En dus, hoe kom je erachter waar je tijd aan gaat besteden. Dus dat probleem is er nog steeds. 

Maar als je eenmaal een goed idee hebt, en dan gewoon door de experimenten heen bent, denk ik dat dat is waar het hebben van wendbare, kleine en niet super dure robots in het lab echt mogelijk zou kunnen zijn. Ik moet zeggen, weet je, we hebben met een aantal [robots] gewerkt... En ja, zoals je zei, het is typisch een grote doos met iets dat ontworpen is om één soort taak uit te voeren. Mijn ervaring is dat ze vaak erg kieskeurig zijn.

Je moet dus behoorlijk wat tijd besteden om alles aan het werk te krijgen met wat je ook probeert te doen, en misschien zelfs een persoon trainen of iemand inhuren die verantwoordelijk zal zijn voor het besturen van die robot. En dan zou je het een paar maanden kunnen doen en dan besluiten: "Oh, nu wil ik mijn experiment veranderen, iets anders doen, maar nu is die robot daar niet goed voor", toch? Ik denk dat als er een manier zou zijn om kleine robots te hebben die gemakkelijk aan verschillende taken kunnen worden aangepast, die ze heel nauwkeurig zouden kunnen doen ... Ik denk dat het zo zou kunnen zijn dat je individuele kleine, niet te dure robots had die goed waren in een bepaald type taak, en je hebt een andere robot voor verschillende soorten tests, die zou kunnen werken. Ik denk dat dat echt mogelijk zou kunnen zijn.

VIJAY: Nou, en ik denk dat dit is waar de industrialisatie [van toepassing is]. Als je een schoenenfabriek bouwt, ga je schoenen maken. En je maakt misschien iets andere schoenen, maar je gaat geen teddyberen maken of iets dergelijks. Terwijl je super wendbaar moet zijn, en misschien doe je de volgende week, of de volgende dag, of iets dergelijks een radicaal ander experiment. En ik denk dat het die generaliseerbaarheid is die we nodig hebben. Maar, weet je, misschien is het meest opwindende punt deze verschuiving. Ik zie zoveel mensen de overstap maken van fundamenteel nieuwsgierigheidsgedreven onderzoek naar toegepast onderzoek.

JENNIFER: Dat heeft in veel opzichten veel van de dingen onderstreept die ik in de loop der jaren in mijn eigen laboratorium heb gedaan, te beginnen met helemaal terug naar het begin van mijn faculteitscarrière met het kijken naar de structuren van ribosomen. Weet je, dat heeft ons uiteindelijk echt in het veld gebracht van RNA-interferentie en RNA-moleculen in virussen die deel uitmaken van de machinerie voor het regelen van translatie in geïnfecteerde cellen. En van daaruit naar CRISPR. 

Dit waren altijd projecten die in mijn lab werden gekaderd vanuit het perspectief van: hoe werkt dit? Weet je, hoe werkt dit vanuit een moleculair perspectief, of het nu de feitelijke structuren zijn van de onderliggende moleculen of hun enzymatisch of biochemisch gedrag? Zo benaderen wij CRISPR ook. Het was echt, voor ons, in het begin dat dit lijkt op een adaptief immuunsysteem in bacteriën dat op de een of andere manier door RNA wordt gestuurd. Dus hoe werkt dat? Het was een project dat heel erg begon met die echt fundamentele vraag.

Over het maken van de sprong van biologie naar gereedschap

VIJAY: Er is een schijnbaar grote kloof tussen het bestuderen van een adaptief immuunsysteem van bacteriën tot het vermogen om genomen te manipuleren, en het ontwikkelen van nieuwe soorten therapieën voor dingen die voorheen ondoordringbaar waren. Hoe begon je het soort verband tussen de stippen te zien?

JENNIFER: Eerlijk gezegd, toen we met dat werk begonnen, nu bijna een dozijn jaar geleden, had ik zeker niet verwacht dat het zo zou gaan als het ging. In feite was ik in het begin een beetje terughoudend om eraan te werken, omdat ik financiering kreeg van de NIH en van het Howard Hughes Medical Institute. Ik dacht, hoe kan ik dit echt verdedigen als iets dat iets te maken heeft met de menselijke gezondheid? En nu, zoals we allemaal weten, heeft het alles te maken met de menselijke gezondheid. Het begon met die zeer fundamentele vragen: hoe werkt dit immuunsysteem? En dan een heel specifieke vraag over een bepaald eiwit, Cas9, dat duidelijk een centrale rol speelde in het CRISPR-immuunsysteem van sommige bacteriën.

En toen was het vrij duidelijk uit die biochemische gegevens dat dit enzym, dat werkt als een RNA-gestuurde splitsing van DNA, kan worden aangestuurd om een ​​gewenste DNA-sequentie te splitsen. Dat concept kwam zo goed overeen met al het andere werk dat gaande was op het gebied van genoombewerking, omdat mensen op zoek waren naar manieren om DNA in cellen te knippen op een manier die een dubbelstrengs breuk veroorzaakte die de cel ertoe zou brengen het DNA te repareren door een verandering in de volgorde. Dus hier hadden we een hakmes dat programmeerbaar was, zodat je het kon vertellen waar het moest gaan en een snede moest maken. En dat kwam gewoon prachtig samen met al het werk aan genoomengineering met behulp van eerdere technologieën. Dit is alleen een veel gemakkelijkere manier om het te doen.

Gemaakt voor techniek

VIJAY: Een van de leuke dingen aan dingen die voortkwamen uit natuurlijke selectie, is dat het lijkt alsof [CRISPR-systemen] zijn geëvolueerd om evolueerbaar te zijn. Ik denk aan chaperonnes en dingen die eiwitten helpen dingen te doen. Een van de kenmerken van het binnenhalen van een technische mentaliteit of benaderingen is dat je iteratief kunt verbeteren. Het kan jaar na jaar een beetje beter worden. En vaak is die verbetering bijna een samengestelde rente, waarbij je kon voelen dat er een verschuiving plaatsvond van 'dit is de tijd om nieuwsgierig te zijn' naar 'dit is de tijd om te engineeren'.

JENNIFER: Nou, een van de dingen die zo opwindend zijn aan CRISPR, vanuit een technisch perspectief, is dat het een systeem is gebleken dat zeer vatbaar is voor modificatie. Ik denk dat je een heel goed punt maakt dat de natuur de dingen toch zo regelt. We zien dat in de natuurlijke CRISPR-biologie omdat er een grote verzameling van deze enzymen is die in verschillende bacteriën zijn geëvolueerd, en ze kunnen er heel anders uitzien en een scala aan activiteiten hebben. Het is dus duidelijk dat de natuur deze eiwitten aan het tweaken en finetunen is voor hun natuurlijke omgeving. In mijn gedachten heb ik deze visie van deze hele gereedschapskist die allemaal is gebouwd rond dit RNA-geleide mechanisme, dat allerlei interessante verschillende chemische activiteiten toevoegt die dit soort manipulatie en genomen mogelijk maken.

Ze zien er allemaal erg interessant uit. Dus we worstelen om erachter te komen waar we onze inspanningen op willen richten en of het de moeite waard is om aan het volgende CRISPR-systeem te werken in plaats van ons net in een andere richting te werpen.

In 2013 was er een cascade van publicaties die dat jaar uit verschillende groepen kwam, waaruit bleek dat je onmenselijke Cas9-cellen kunt gebruiken, je kunt het gebruiken om zebravissen te maken. Er waren veel echt interessante ontdekkingen van het principe van bewijzen die naar voren werden gebracht met behulp van het CRISPR/Cas9-systeem en die duidelijk maakten dat dit een transformerend hulpmiddel zou zijn voor het doen van allerlei soorten wetenschap. Niet alleen fundamenteel onderzoek - het soort dingen dat mogelijk werd gemaakt door de functie van genen te onderzoeken, op gerichte manieren en cellen knock-outs te maken - maar eerlijk gezegd ook om het op een zeer toegepaste manier te gebruiken. Namelijk om bijvoorbeeld c . te makenorrectieve mutaties in genen die de sikkelcelmutatie zouden repareren, dat soort dingen. 

Mijn mindset was al aan het nadenken, hoe gebruiken we deze? Het zijn duidelijk interessante enzymen. Ze hebben duidelijk nut in de onderzoeksarena. Dat breidde zich gewoon oneindig uit vanuit ons oorspronkelijke denken. Dat was: kunnen we deze gebruiken om te doen? diagnostiek of ze gebruiken om verschillende soorten virale RNA's te detecteren, in wezen profiteren van wat ze in de natuur doen, maar doen het in een in vitro setting als onderzoeksinstrument? Maar ik denk dat er nog veel landingsbanen zijn.

VIJAY: Ja, absoluut. 

Het volgende engineerbare systeem herkennen

VIJAY: Ik ben benieuwd hoe je een idee hebt van wat de volgende dingen zullen zijn die in de biologie kunnen worden ontwikkeld. Zijn er dingen waar je enthousiast over bent? Of zijn er tips die je mensen zou willen geven hoe ze dat zouden kunnen herkennen?

JENNIFER: Nou, dat is moeilijk. Het is een van die dingen waarbij je ofwel onder de lantaarnpaal zoekt naar dingen die lijken op dingen die je al weet, of je doet fundamenteel werk, over welk onderwerp dan ook, maar je hebt oog voor, weet je, 'als Ik kom toevallig iets tegen dat eruitziet alsof het nuttig of verwerkbaar zal zijn, ik ga dat terzijde schuiven.' 

Dus, Jillian Banfield in Berkeley werkt al heel lang aan bacteriële metanomen. Dat betekent in feite gewoon dat we de DNA-sequenties van microben kunnen nemen en ze weer aan elkaar kunnen naaien, zodat we weten hoe hun hele genoom eruitziet. Vervolgens leer je fundamentele biologie door verschillende soorten analyses uit te voeren. Ze was eigenlijk een van de allereerste mensen die CRISPR-sequenties tegenkwam door dat soort dingen te doen.

Zoals je je kunt voorstellen, komt ze allerlei heel interessante observaties tegen in haar werk. Een van de uitdagingen die we hebben, is dat ze vaak naar me toe komt en zegt: "Hé, ik heb een heel coole observatie en, weet je, wat denk je ervan?" En ze zien er allemaal erg interessant uit. We worstelen dus om erachter te komen waar we onze inspanningen op willen richten en of het de moeite waard is om aan het volgende CRISPR-systeem te werken in plaats van ons net in een andere richting te werpen. Tot op zekere hoogte proberen we beide te doen, maar ik heb hier moeite mee. Het is niet echt gemakkelijk om erachter te komen waar het volgende grote inzicht of de volgende technologie vandaan zal komen.

Soms als dat gebeurt, kunnen mensen ook tunnelvisie krijgen, toch? Iedereen begint in één richting te werken. Toch kan er daar iets heel interessants zijn waar het publiek niet op gefocust is, maar dat eigenlijk heel, heel belangrijk is.

VIJAY: Ja. Nou, ik ben benieuwd om een ​​hypothese op je te testen en te zien wat je denkt. Je zou je vrij moeten voelen om dit volledig neer te schieten, het zou alleen mijn hart breken, dat is alles. Een van de echt interessante kenmerken van biologie is de modulariteit. Weet je, van aminozuren tot eiwitten, tot complexen, van grote dingen tot cellen, organellen, weefsels en organen, enzovoort, er is een soort modulariteit op vele schalen. En je kunt knoeien met het aminozuur of rotzooien met het eiwit of je kunt dingen op verschillende schalen doen. Zo hoeft niet alles te zijn atoom voor atoom opnieuw ontworpen. U kunt onderdelen opnieuw ontwerpen enzovoort, dus modulariteit is één onderdeel. Dan kun je beginnen met het nemen van deze bouwstenen en ze op interessante manieren in elkaar zetten, en dat hebben we natuurlijk op zoveel verschillende manieren gezien. Dus, zijn aspecten van natuurlijke selectie hier echt de drijvende kracht geweest achter het technische vermogen of kun je tijden bedenken waarin ze in oppositie zijn? Want het hoeft niet zo te zijn.

JENNIFER: Juist. Nee, het hoeft niet zo te zijn. Terwijl je de vraag stelde, dacht ik terug aan onze gedeelde geschiedenis met ribosomen. Omdat, weet je, in de jaren tachtig, toen mensen deze katalytische RNA's ontdekten, was er een enorme opwinding over het kunnen construeren van iets dat niet in de natuur voorkomt. Als je nu terugkijkt, denk ik dat het niet zo eenvoudig is geweest om veel aan ribosomen te construeren om ze dingen anders te laten doen dan in de natuur. Als je natuurlijk kijkt, zien we ook dat er geen enorme aantallen verschillende soorten ribosomen zijn.

VIJAY: In vergelijking met enzymen, die een grote diversiteit hebben.

JENNIFER: Precies. Dus ik denk dat dat een voorbeeld is waar je hypothese stand houdt. Dan is het bij CRISPR een beetje het tegenovergestelde, in die zin dat we een groot aantal zeer diverse vormen van CRISPR/Cas-eiwitten in de natuur zien. Ze hebben hetzelfde mechanisme, maar ze werken een beetje anders. Dus ik denk dat dat consistent is, tenminste met het idee dat we in het laboratorium vinden dat de natuur dit ook een zeer plooibaar platform heeft gevonden voor het manipuleren van DNA, of in sommige gevallen RNA, in cellen.

VIJAY: Ja. Ik ben altijd op zoek naar dat moment waarop we het gevoel hebben dat we die overgang hebben gemaakt. Dat moment is echt belangrijk voor het binnenhalen van medewerkers of het nadenken over het inbrengen van onderzoeksgeld voor het doen van durfkapitaal. Hoe weet je dat we dat moment hebben gevonden? Het klinkt bijna alsof je een paar dingen moet proberen. 

Ik bedoel, een van de belangrijkste katalytische machines op aarde, het ribosoom, is een ribozym. Dus misschien heb je er hoge verwachtingen van. Maar het hoeft niet zo te zijn. Zolang je kunt lezen, schrijven, bewerken, wijzigen, kun je varianten gaan maken en deze dingen gaan proberen. En sommige dingen zullen worden ontworpen als er iets aan de hand is. Ik denk dat je zult zien of het aanslaat. We zien dit in de wetenschap en in startups waar gewoon mensen zich beginnen op te stapelen en zich realiseren dat hier echt iets aan de hand is.

JENNIFER: Ja. Nou, ik zal je een beetje vertellen. Toen we halverwege tot eind jaren 2000 begonnen te werken aan CRISPR-eiwitten, begonnen we het idee te krijgen dat dit zeer bruikbare enzymen voor onderzoeksdoeleinden zouden kunnen zijn. Dus het eerste telefoontje dat ik ooit had met een durfkapitalist was een telefoontje waarin ik hem de gegevens beschreef die we hadden voor deze CRISPR/Cas-eiwitten die RNA kunnen binden en knippen in een zeer precieze manier, en hoe je die activiteit zou kunnen gebruiken als een manier om bepaalde RNA-sequenties te detecteren. Weet je, we hebben een uur aan de telefoon zitten praten over: "Wat is hier de beste app voor?" En niets echt gegeleerd. Er waren ideeën, maar het geleerde niet echt en hoe zou je zelfs zo'n eiwit aanpassen om het nuttiger te maken? Het is niet echt duidelijk. Dus ik kwam min of meer van die oproep af en dacht: "Oké, nou, dit is waarschijnlijk nog niet op een punt waar het die kans krijgt om in veel richtingen uit te breiden."

En dat was toch heel anders dan bij Cas9? Omdat je het meteen wist, hoefde je het aan niemand te vragen. Het was alsof, ja, dit gaat duidelijk iets worden dat echt nuttig zal zijn. Toen was de vraag: hoe breed kun je het zo ontwerpen dat het verschillende dingen doet? En, zoals je al zei, als mensen in een veld springen en grip krijgen op hun eigen projecten, zie je een exponentiële groei. Dat is heel spannend als je dat in de wetenschap ziet gebeuren. We hebben het de afgelopen jaren ook gezien op het gebied van beeldvormingstechnologieën, evenals in immuuntherapieën voor kanker, waar er zoveel kansen zijn en veel mensen erin springen. Ik ben benieuwd hoe jij hier ook over denkt, met je VC-hoed op.

Technologieën zoals CRISPR komen vaker wel dan niet uit het linker veld in de zin dat ze afkomstig zijn van fundamentele, door nieuwsgierigheid gedreven wetenschap.

Maar soms als dat gebeurt, kunnen mensen ook tunnelvisie krijgen, toch? Iedereen begint in één richting te werken. Toch kan er daar iets heel interessants zijn waar het publiek niet op gefocust is, maar dat eigenlijk heel, heel belangrijk is. Dus, hoe denk je daarover als je dit soort exponentiële razernij in een veld ziet en toch het gevoel hebt dat we misschien iets missen?

VIJAY: Het is een heel moeilijke vraag. Zoals met alles, handel je het af met een portfolio, toch? Of het nu een portfolio is van afgestudeerde studenten en postdocs in je lab die verschillende dingen doen, of een portfolio van dollars, of een portfolio van bedrijven, een portfolio met ideeën. Ik denk dat enkele van de meest opwindende dingen de tegendraadse zijn. Maar dat gezegd hebbende, het gaat erom of de gegevens kloppen en of er echt iets is. Een van de dingen die mijn sterkste mentoren me altijd hebben opgelegd, is dat we als PI's of als investeerders enig gevoel voor goede smaak moeten hebben, toch? Heb een idee van een gok, een onderbuikgevoel voor waar de interesses zijn of zelfs waar onze nieuwsgierigheid is, toch?

JENNIFER: Daar ben ik het helemaal mee eens. Er is iets onmeetbaars aan het onderbuikgevoel over een project dat heel echt is.

Je richting kiezen

VIJAY: Weet je, je bent nu een van de oprichters of mede-oprichters van veel startups. Wat voor soort lessen heb je geleerd of welk advies zou je mensen geven die achter je komen die in die voetsporen willen treden? Vooral gezien alle dingen die we kunnen doen die we een paar jaar geleden nog niet konden. Welke invloed heeft dat op de manier waarop u over bedrijfsopbouw denkt?

JENNIFER: Dus eigenlijk worstel ik hier nu mee, Vijay, omdat er een aantal kansen zijn die voortbouwen op een deel van het werk dat voortkomt uit de CRISPR-biologie en -technologie die klaar zou kunnen zijn voor een bedrijf. Een van de uitdagingen met CRISPR is bijvoorbeeld de hele kwestie van levering. Hoe breng je CRISPR-moleculen in cellen, of het nu in planten is of in mensen? Het is een probleem, toch? En het is een probleem dat niet echt op een alomvattende manier is aangepakt. Dus, is dat een technisch probleem? Ja. Maar vereist het ook een fundamentele ontdekking? Ik denk dat het antwoord waarschijnlijk ja is. Dus je hebt beide nodig. 

Dus, kan dat beter in een bedrijf of beter in academische laboratoria? Nogmaals, het antwoord is waarschijnlijk beide. Vervolgens probeert het erachter te komen hoe je zo'n uitdaging kunt ontleden en er bijvoorbeeld een bedrijfsteam omheen kunt bouwen met de juiste mensen. In het ideale geval zou je het voor zoiets doen met de juiste investeerders die erkennen dat: "Ja, dit is geen probleem op korte termijn. Over een tijdje wordt het opgelost." Hopelijk heb je daar een aantal kortere termijndoelen ingebouwd, zodat je, vanuit een bedrijfsperspectief, grip kunt krijgen. Maar je moet een team hebben dat bereid is om echt in de R&D-inspanningen te steken om doorbraken te realiseren.

Verantwoord verder gaan

VIJAY: Dus, denkend aan deze wereld, misschien over 10, 20 jaar vanaf nu. Je denkt aan gemanipuleerde CRISPR, de rest van de biologie op zoveel verschillende manieren. We kunnen praten over gezondheidszorg, we kunnen praten over energie en klimaatverandering, we kunnen praten over het voeden van 10 miljard mensen op de planeet op een duurzame, gezonde manier. Als ik denk aan veel van de uitdagingen waarmee de wereld wordt geconfronteerd, zijn ze op een bepaald niveau inherent biologisch, of kunnen ze worden aangepakt met de soorten technische biologietechnologieën die we doen. 

Ik ben benieuwd hoe je denkt over de principes voor hoe om te gaan met wat we kunnen doen, want de keerzijde is ook potentieel eng, toch? De dingen die mensen zouden kunnen doen met deze grote kracht – en ze zouden het tegenovergestelde willen doen van wat we beschreven. Ik ben benieuwd wat jij vindt van de leidende principes voor hoe we met deze nieuwe macht om moeten gaan.

JENNIFER: Cool. Wauw. Je hebt me hier op het einde een zware klap mee gegeven, Vijay. Wel, ik denk dat een deel van de oplossing daarvoor afkomstig is van actieve betrokkenheid. Ik ben een groot voorstander van doorzichtigheid en engagement van wetenschappers, vooral academische wetenschappers, met mensen buiten die academische ivoren toren. Ik denk dat dat heel belangrijk is. Eerlijk gezegd heeft het me de afgelopen jaren met CRISPR zeker geholpen bij het nadenken over alle uitdagingen daar. En zoals je zei, er zijn veel wetenschappelijke mogelijkheden mee, dus welke zullen het belangrijkst zijn om op te focussen? Dat is één vraag. Maar dan ook gewoon zorgen dat de technologie vooruitgaat op manieren die productief en niet destructief zijn, toch? Dus voor mezelf denk ik dat het er echt om gaat om zo breed mogelijk aan de slag te gaan, maar ook om manieren te zoeken om synergieën op te bouwen.

Laten we het voorbeeld van klimaatverandering nemen. Het is waarschijnlijk de grote existentiële dreiging waarmee we op dit moment in de hele mensheid worden geconfronteerd. Is het gepast om dat aan te pakken met biologische oplossingen? Absoluut. Dus dan is de vraag hoe dat te doen. Terugkomend op het CRISPR-voorbeeld, de manier waarop ik daarover denk, is door: werken met collega's die gericht zijn op het bodemmicrobioom. Wat zijn de manieren waarop je bodemmicroben kunt manipuleren om de koolstofopname te verbeteren, maar ook om de productie van voedsel te verbeteren en problemen van een veranderend klimaat aan te pakken, vanuit het perspectief van de bodem en de landbouw? Dat is dus één gebied. Is dat iets waar ik aan werk? Het is niet juist? Maar het is iets waar ik anderen graag in staat zou stellen om groepen bijeen te roepen en mensen bewust te maken van de mogelijkheden met deze technologie die van toepassing kunnen zijn op problemen waaraan ze werken.

VIJAY: Ja. Weet je, als ik over deze vraag nadenk, denk ik dat de Poolster voor mij dingen probeert te doen waarvan we denken dat ze in overeenstemming kunnen zijn met de bestaande biologie. Dus je denkt aan fossiele brandstoffen, waar je al dit spul uit de grond pompt, en dan heb je al dit restafval, dat we misschien hebben omgezet in plastic, dat verschillende soorten afval wordt. 

Maar een van de belangrijkste principes in de biologie is het circulaire karakter van dingen waarbij de belangrijkste input energie is die van de zon komt, maar de rest beweegt mee, want er zullen altijd onbekende onbekenden zijn. Maar als we ons aan dat soort afstemming kunnen houden, hebben we een kans. En wat me echt enthousiast maakt over CRISPR of andere bio-engineeringtechnologieën, is dat het voelt alsof het de beste hoop is om in overeenstemming te zijn met de natuur, omdat we het op een hopelijk meer natuurlijke manier doen.

JENNIFER: Nee, dat is heel interessant. En het komt terug op deze vraag: zijn gemanipuleerde organismen natuurlijk of niet? Ik bedoel, je hebt gelijk. Als je techniek gebruikt om bij organismen te komen die zouden bestaan ​​als ze genoeg tijd hadden om te evolueren, dan wil je gewoon geen miljoen jaar wachten, toch?

VIJAY: Dat klopt precies. Je fotografeert het gewoon een beetje, zoals curling, om het op de juiste manier in stand te houden, maar niets extreems.

Dus pas op het laatste moment is CRISPR een voorbeeld van een technologie die zeer algemeen bekend is bij het publiek. Ik denk dat mensen er veel verschillende dingen over horen. Ik ben benieuwd of er iets is dat je zou willen dat het publiek beter begrijpt over de wetenschap die je hebt gedaan?

JENNIFER: Nou, ik denk dat het in zekere zin terugkomt naar waar we begonnen. Ik denk dat het belangrijk is om te begrijpen dat technologieën zoals CRISPR, vaker wel dan niet, uit het linker veld komen in de zin dat ze voortkomen uit fundamentele, door nieuwsgierigheid gedreven wetenschap. Het is dus echt belangrijk om dat soort werk te ondersteunen, in overleg met mensen die deze ontdekkingen oppakken en toepassen. Zoiets ontstaat niet zomaar, toch? Het moet worden ontdekt door een meer stochastisch proces van fundamentele wetenschap.

Geplaatst op 28 juni 2022