Introductie
Twee recente artikelen hebben aangetoond dat tijdens een kritieke vroege periode van hersenontwikkeling het darmmicrobioom - het assortiment bacteriën dat erin groeit - helpt bij het vormen van een hersensysteem dat belangrijk is voor sociale vaardigheden later in het leven. Wetenschappers vonden deze invloed bij vissen, maar moleculair en neurologisch bewijs suggereert aannemelijk dat een of andere vorm ervan ook zou kunnen voorkomen bij zoogdieren, inclusief mensen.
In een krant gepubliceerd begin november in PLOS Biologie, onderzoekers ontdekten dat zebravissen die opgroeiden zonder darmmicrobioom veel minder sociaal waren dan hun soortgenoten met gekoloniseerde dubbele punten, en de structuur van hun hersenen weerspiegelde het verschil. In een gerelateerd artikel in BMC Genomics eind september, ze beschreven moleculaire kenmerken van de neuronen die worden aangetast door de darmbacteriën. Equivalenten van die neuronen verschijnen in knaagdieren en wetenschappers kunnen ze nu zoeken in andere soorten, inclusief mensen.
In de afgelopen decennia zijn wetenschappers gaan begrijpen dat de darmen en de hersenen krachtige wederzijdse invloeden hebben. Bepaalde soorten darmzweren zijn bijvoorbeeld in verband gebracht met verergering van de symptomen bij mensen met de ziekte van Parkinson. En clinici weten al lang dat gastro-intestinale stoornissen vaker voorkomen bij mensen die ook neurologische ontwikkelingsstoornissen hebben, zoals ADHD en autismespectrumstoornis.
"Niet alleen de hersenen hebben invloed op de darmen, maar de darmen kunnen ook de hersenen diepgaand beïnvloeden", zei hij Kara Margolis, een pediatrische gastro-enteroloog aan de Langone Health van de New York University, die niet betrokken was bij het nieuwe onderzoek. Hoe deze anatomisch gescheiden organen hun effecten uitoefenen, is echter veel minder duidelijk.
Philip Washbourne, een moleculair bioloog aan de Universiteit van Oregon en een van de belangrijkste co-auteurs van de nieuwe studies, bestudeert al meer dan twee decennia genen die betrokken zijn bij autisme en de ontwikkeling van sociaal gedrag. Maar hij en zijn laboratorium waren op zoek naar een nieuw modelorganisme, een organisme dat sociaal gedrag vertoonde maar sneller en gemakkelijker te kweken was dan hun favoriete muizen. "Kunnen we dit in vis doen?" hij herinnert zich dat hij dacht, en toen: "Laten we het echt kwantitatief bekijken en kijken of we kunnen meten hoe vriendelijk de vissen worden."
Kiemvrije vis
Zebravissen, die ook veel worden gebruikt in genetisch onderzoek, planten zich snel voort en zijn van nature sociaal. Nadat ze twee weken oud zijn geworden, beginnen ze rond te hangen in scholen van vier tot twaalf vissen. Ze zijn ook transparant tot ze volwassen zijn, waardoor onderzoekers hun interne ontwikkeling kunnen observeren zonder ze te hoeven ontleden - een prestatie die vrijwel onmogelijk is in zoogdiermodellen, zoals muizen.
Het team begon te experimenteren met embryo's van een lijn van "kiemvrije" zebravissen die waren gefokt om geen darmmicrobioom te hebben. Nadat de kleine visjes waren uitgekomen, hebben de onderzoekers een aantal van hen onmiddellijk ingeënt met een gezonde mix van darmbacteriën. Maar ze wachtten een volle week voordat ze de resterende vissen inenten, waardoor ze gedwongen werden hun ontwikkeling met een schone lei te beginnen.
De vissen die bij de geboorte waren ingeënt, begonnen precies volgens schema te scholen, toen ze ongeveer 15 dagen oud waren. Maar toen het tijd was voor de kiemvrije vis om te beginnen, "schokkend deden ze het niet", zei Judith Eisen, een neurowetenschapper aan de Universiteit van Oregon en co-auteur van het nieuwe onderzoek. Hoewel de vissen met terugwerkende kracht darmmicroben hadden gekregen, bereikten ze niet dezelfde sociale ontwikkelingsmijlpalen als hun leeftijdsgenoten.
Toen Eisen, Washbourne en hun team de hersenen van de vissen onderzochten, ontdekten ze duidelijke structurele verschillen. Bij de vissen die hun eerste levensweek zonder microbioom doorbrachten, vertoonde een specifiek cluster van voorhersenneuronen die sociaal gedrag beïnvloeden meer onderlinge verbindingen. Het cluster had ook aanzienlijk minder microglia, de neurale immuuncellen die verantwoordelijk zijn voor het opruimen van afval in de hersenen. "Dit zijn grote, ingrijpende veranderingen in het zenuwstelsel", zei Eisen. "Voor mij is dat enorm."
Het team veronderstelde dat een gezond darmmicrobioom op de een of andere manier microglia in staat stelt te gedijen in de hersenen van zebravissen. Vervolgens gedragen de microglia zich tijdens bepaalde kritieke ontwikkelingsperioden als onderhoudswerkers en snoeien ze de wild vertakte "armen" op neuronen. Zonder microglia om ze terug te knippen, raakten de sociale neuronen van de kiemvrije vissen verward en overwoekerd als een onverzorgde braamstruik.
Hoe de darmmicroben signalen naar de zich ontwikkelende hersenen van de vissen sturen om deze effecten te produceren, is niet duidelijk. Bacteriën geven een duizelingwekkende reeks chemicaliën af, en elke voldoende kleine verbinding zou in theorie de bloed-hersenbarrière kunnen passeren. Maar het is ook mogelijk dat immuuncellen die tussen de darmen en de hersenen bewegen signaalmoleculen met zich meedragen, of dat bepaalde signalen vanuit de darm omhoog gaan langs de nervus vagus.
Veel sociale soorten
Soortgelijke mechanismen kunnen een rol spelen bij de sociale ontwikkeling van andere gewervelde dieren, inclusief mensen. Sociale groepering is een algemene overlevingsstrategie in het dierenrijk. "Het is een van de gedragingen die in de loop van de evolutie beter bewaard is gebleven", zei hij Livia Hecke Morais, een onderzoeksbioloog aan het California Institute of Technology die niet betrokken was bij de nieuwe studies.
In feite hadden Washbourne en Eisen eerder bijna identieke sociale neuronen in muizen geïdentificeerd. "Als je dezelfde celtypen kunt vinden tussen een vis en een muis, kun je waarschijnlijk dezelfde celtypen vinden bij mensen", zei Washbourne.
Introductie
Morais waarschuwde echter dat noch zebravissen noch muizen perfecte analogen zijn voor mensen - of voor elkaar. De neurale paden zijn een beetje anders bij vissen en muizen, zei ze. En elk van deze organismen heeft een aparte set darmmicroben, die verschillende chemische signalen kunnen afgeven.
Desalniettemin zou het principe in grote lijnen waar kunnen zijn voor diverse groepen organismen. Het is mogelijk dat verschillende microbiële chemicaliën nog steeds de overvloed aan microglia in de hersenen van zebravissen, muizen, mensen en andere dieren kunnen beïnvloeden, zei Eisen. Maar ze is het ermee eens dat het gevaarlijk is om verschillende soorten ondubbelzinnig door elkaar te halen. Modelorganismen "zijn niet precies hetzelfde als mensen", zei ze.
Een veelheid aan microbiomen
In de toekomst willen Eisen, Washbourne en hun teams precies bepalen hoe de darmmicroben van de zebravis signalen naar zijn hersenen sturen. Ze willen ook vaststellen hoe lang de gevoelige periode voor neurologische ontwikkeling is, om te zien of vroege interventie in de darm de hersenontwikkeling weer op gang kan brengen. Uiteindelijk hopen ze dat dit onderzoek een beter begrip zal geven van hoe neurologische ontwikkelingsstoornissen bij mensen ontstaan - hoewel dit moeilijk kan blijken te zijn.
"Het probleem is dat de hypothese bij mensen moet worden getest, " zei Margolis, "maar dit is een hele uitdaging om te doen." De logistiek van het ontwerpen van een klinische proef om darminterventies bij menselijke baby's te testen, zou moeilijk zijn, omdat aandoeningen zoals autismespectrumstoornis gewoonlijk pas op de leeftijd van 7 jaar of later worden gediagnosticeerd, waarschijnlijk lang nadat het kritieke venster is gesloten.
Microbiomen variëren ook aanzienlijk, zelfs tussen individuen van dezelfde soort. Twee mensen die in de meeste opzichten bijna identiek lijken, kunnen microbiële gemeenschappen in de darmen hebben die meer dan 70% verschillen. Gewoon kijken naar het microbioom van een persoon is geen nuttig diagnostisch hulpmiddel voor neurologische ontwikkelingsstoornissen. "Er is niet één autisme-microbioom", zei Margolis.
Voor Washbourne, als deze gevoelige ontwikkelingsperiode bij mensen bestaat, zou dit interventie bijna onmogelijk kunnen maken. "Ik denk niet dat we dichter bij een wondermiddel komen", zei hij. Maar zelfs de mogelijkheid om het effect van de darmen op de hersenen op een kleine manier te karakteriseren, helpt een zeer complex menselijk mysterie te ontrafelen. Voor nu, zei hij, is dat genoeg.
