Het jaar in de biologie

Onze herinneringen zijn de hoeksteen van onze identiteit. Hun belang is een groot deel van wat de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie zo wreed en aangrijpend maakt. Dat is de reden waarom we zo wanhopig hebben gehoopt dat de wetenschap een geneesmiddel voor de ziekte van Alzheimer zou kunnen ontwikkelen, en waarom het zo frustrerend en tragisch is dat er maar langzaam bruikbare behandelingen opduiken. Grote opwinding omringde daarom de aankondiging in september dat een nieuw medicijn, lecanemab, in klinische onderzoeken de progressie van de ziekte vertraagde. Als het wordt goedgekeurd door de Food and Drug Administration, zal lecanemab pas de tweede behandeling voor de ziekte van Alzheimer worden die amyloïde-bèta-eiwit tegengaat, waarvan algemeen wordt aangenomen dat het de oorzaak van de ziekte is. 

Toch zijn de effecten van lecanemab zo marginaal dat onderzoekers zich afvragen of het medicijn echt een praktisch verschil zal maken voor patiënten. Het feit dat lecanemab opvalt als een lichtpuntje geeft aan hoe somber een groot deel van de geschiedenis van het onderzoek naar behandelingen voor de ziekte van Alzheimer is geweest. Ondertussen wakkert een dieper begrip van de biologie die een rol speelt de belangstelling aan voor de leidende alternatieve theorieën over de oorzaak van de ziekte.

De speculatie over de werking van het geheugen is minstens zo oud als Plato, die in een van zijn socratische dialogen schreef over ‘de gave van de herinnering, de moeder van de Muzen’, en de werking ervan vergeleek met een wasstempel in de ziel. We kunnen dankbaar zijn dat de wetenschap ons begrip van het geheugen enorm heeft verbeterd sinds Plato's tijd – weg met de wasstempels, erin met 'engrammen' van veranderingen in onze neuronen. Alleen al het afgelopen jaar hebben onderzoekers spannende stappen gezet in de richting van het leren hoe en waar in de hersenen verschillende aspecten van onze herinneringen zich bevinden. Nog verrassender is dat ze zelfs biochemische mechanismen hebben gevonden die goede herinneringen van slechte onderscheiden.

Omdat we wezens met hersenen zijn, denken we vaak in puur neurologische termen over het geheugen. Toch suggereert werk dat begin 2022 werd gepubliceerd door onderzoekers van het California Institute of Technology dat zelfs individuele cellen in zich ontwikkelende weefsels enige gegevens over de geschiedenis van hun afstamming kunnen bevatten. Deze stamcellen lijken te vertrouwen op die opgeslagen informatie wanneer ze worden geconfronteerd met beslissingen over hoe ze zich moeten specialiseren als reactie op chemische signalen. De vooruitgang in de biologie van het afgelopen jaar bracht ook veel andere verrassingen aan het licht, waaronder inzichten in hoe de hersenen zich aanpassen aan langdurige voedseltekorten en hoe migrerende cellen een pad door het lichaam volgen. Het is de moeite waard om terug te kijken op het beste van dat werk voordat de onthullingen van het komende jaar ons weer een nieuw perspectief op onszelf geven.

Veel mensen die verbonden zijn met de ziekte van Alzheimer, hetzij door onderzoek, hetzij door persoonlijke banden met patiënten, hoopten dat 2022 een topjaar zou worden. Grote klinische onderzoeken zouden eindelijk uitwijzen of twee nieuwe medicijnen die de waargenomen oorzaak van de ziekte aanpakken, zouden werken. De resultaten bleven helaas achter bij de verwachtingen. Eén van de medicijnen, lecanemab, vertoonde potentieel om de cognitieve achteruitgang van sommige patiënten enigszins te vertragen, maar hield ook verband met soms fatale bijwerkingen; de andere, gantenerumab, werd als een regelrechte mislukking beschouwd. 

De teleurstellende uitkomsten vormen de afsluiting van drie decennia van onderzoek dat grotendeels is gebaseerd op de theorie dat de ziekte van Alzheimer wordt veroorzaakt door plaques van amyloïde eiwitten die zich ophopen tussen hersencellen en deze doden. Steeds meer bewijs suggereert echter dat amyloïde slechts één component is van een veel complexer ziekteproces dat gaat gepaard met schadelijke ontstekingen en storingen in de manier waarop cellen hun eiwitten recyclen. De meeste van deze ideeën bestaan ​​al zo lang als de amyloïdhypothese, maar beginnen nog maar net de aandacht te krijgen die ze verdienen.

In feite beginnen aggregaties van eiwitten rond cellen op een te lijken bijna universeel fenomeen in verouderende weefsels en niet een aandoening die eigen is aan amyloïde en de ziekte van Alzheimer, zo blijkt uit werk van onderzoekers van Stanford University dat afgelopen voorjaar in een voordruk werd aangekondigd. De observatie kan een nieuw bewijs zijn dat verergerende problemen met het eiwitbeheer een routinematig gevolg kunnen zijn van veroudering van cellen.

Neurowetenschappers hebben in principe al lang veel begrepen over hoe herinneringen ontstaan. Ze weten dat terwijl de hersenen waarnemen, voelen en denken, de neurale activiteit die aanleiding geeft tot deze ervaringen de synaptische verbindingen tussen de betrokken neuronen versterkt. Die blijvende veranderingen in onze neurale circuits worden de fysieke registraties van onze herinneringen, waardoor het mogelijk wordt de elektrische patronen van onze ervaringen opnieuw op te roepen wanneer ze nodig zijn. De exacte details van dat proces waren niettemin cryptisch. Begin dit jaar veranderde dat toen onderzoekers van de University of Southern California er een techniek voor beschreven het visualiseren van deze veranderingen zoals ze voorkomen in een levend brein, waar ze vroeger naar keken hoe een vis onaangename hitte leerde associëren met een lichtsignaal. Tot hun verbazing versterkte dit proces sommige synapsen, maar verwijderde het andere. 

De informatie-inhoud van een geheugen is slechts een deel van wat de hersenen opslaan. Herinneringen worden ook gecodeerd met een emotionele ‘valentie’ die ze categoriseert als een positieve of negatieve ervaring. Afgelopen zomer rapporteerden onderzoekers dat niveaus van een enkel molecuul dat vrijkomt door neuronen, neurotensine genaamd, lijken te fungeren als vlaggen voor die etikettering. 

Het leven op aarde begon ongeveer 3.8 miljard jaar geleden met de eerste verschijning van cellen. Maar paradoxaal genoeg moeten er, voordat er cellen bestonden, verzamelingen moleculen zijn geweest die verrassend levensechte dingen deden. De afgelopen tien jaar hebben onderzoekers in Japan experimenten uitgevoerd met RNA-moleculen om erachter te komen of een enkel type replicerend molecuul zou kunnen evolueren naar een menigte van verschillende replicatoren, zoals onderzoekers op het gebied van de oorsprong van het leven hebben getheoretiseerd dat dit in de natuur moet hebben plaatsgevonden. De Japanse wetenschappers ontdekten dat deze diversificatie inderdaad plaatsvond, waarbij verschillende moleculen samen evolueerden tot concurrerende gastheren en parasieten die dominant opkwamen en daalden. Afgelopen maart rapporteerden de wetenschappers een nieuwe ontwikkeling: de diverse moleculen waren gaan samenwerken in een stabieler ecosysteem. Hun werk suggereert dat RNA's en andere moleculen in de prebiotische wereld eveneens samen zouden kunnen zijn geëvolueerd om de basis te leggen voor het cellulaire leven.

Zelfreplicatie wordt vaak gezien als de essentiële eerste stap in elke hypothese over de oorsprong van het leven, maar dat hoeft niet zo te zijn. Dit jaar bleven Nick Lane en andere evolutiebiologen bewijzen vinden dat voordat cellen bestonden, systemen van “proto-metabolisme” waarbij complexe reeksen energetische reacties betrokken kunnen zijn, kunnen zich hebben voorgedaan in de poreuze materialen nabij hydrothermale ventilatieopeningen.

Hoe groeit een enkele bevruchte eicel uit tot een volwassen menselijk lichaam met meer dan 30 biljoen cellen in meer dan 200 gespecialiseerde categorieën? Het is het ultieme mysterie van ontwikkeling. Een groot deel van de afgelopen eeuw is de overheersende verklaring geweest dat chemische gradiënten die zich in verschillende delen van het zich ontwikkelende lichaam bevinden, de cellen naar de plek leiden waar ze nodig zijn en hen vertellen hoe ze zich moeten differentiëren in de bestanddelen van de huid, spieren, botten, hersenen en andere organen. organen. 

Maar chemicaliën lijken nu slechts een deel van het antwoord te zijn. Recent werk suggereert dat cellen weliswaar chemische gradiëntaanwijzingen gebruiken om hun navigatie te begeleiden, maar dat ze ook volgen patronen van fysieke spanning in de weefsels die hen omringen, zoals koorddansers die een strak gespannen kabel oversteken. Fysieke spanning doet meer dan alleen cellen vertellen waar ze heen moeten. Ander werk dat in mei werd gerapporteerd, toonde aan dat mechanische krachten in een embryo ook helpen om reeksen cellen te induceren specifieke structuren worden, zoals veren in plaats van huid.

Ondertussen hebben synthetische biologen – onderzoekers die de studie van het leven vanuit een technische benadering benaderen – belangrijke vooruitgang geboekt bij het begrijpen van de soorten genetische algoritmen die bepalen hoe cellen differentiëren als reactie op chemische signalen. Een team bij Caltech demonstreerde een kunstmatig netwerk van genen die stamcellen op stabiele wijze zouden kunnen transformeren in een aantal meer gespecialiseerde celtypen. Ze hebben niet geïdentificeerd wat het natuurlijke genetische controlesysteem in cellen is, maar het succes van hun model bewijst dat wat het echte systeem ook is, het waarschijnlijk niet veel ingewikkelder hoeft te zijn.

De hersenen zijn het meest energievretende orgaan in het lichaam, dus misschien is het niet verrassend dat de evolutie een noodstrategie heeft bedacht om de hersenen te helpen omgaan met langdurige perioden van voedseltekort. Onderzoekers van de Universiteit van Edinburgh ontdekten dat wanneer muizen wekenlang met korte rantsoenen moeten overleven, hun hersenen gaan werken op het equivalent van een “laag vermogen”-modus. 

In deze toestand gebruiken neuronen in de visuele cortex bijna 30% minder energie bij hun synapsen. Vanuit technisch oogpunt is het een mooie oplossing om de energiebronnen van de hersenen te vergroten, maar er zit een addertje onder het gras. In feite vermindert de energiebesparende modus de resolutie van het zicht van het dier, doordat de signalen van het visuele systeem minder nauwkeurig worden verwerkt. 

Een technische kijk op de hersenen heeft onlangs ook ons ​​begrip van een ander sensorisch systeem verbeterd: ons reukvermogen. Onderzoekers hebben geprobeerd het vermogen van geautomatiseerde ‘kunstmatige neuzen’ om geuren te herkennen te verbeteren. Alleen al chemische structuren kunnen een grote bijdrage leveren aan het definiëren van de geuren die we associëren met verschillende moleculen. Maar nieuw werk suggereert dat de metabole processen die in de natuur moleculen creëren, weerspiegelen ook ons ​​gevoel voor de geur van de moleculen. Neurale netwerken die metabolische informatie in hun analyses opnamen, kwamen aanzienlijk dichter bij het classificeren van geuren zoals mensen dat doen.

Een levend menselijk brein is nog steeds een waanzinnig moeilijk iets voor neurowetenschappers om te bestuderen: de schedel belemmert hun zicht en ethische overwegingen sluiten veel potentieel informatieve experimenten uit. Dat is de reden waarom onderzoekers begonnen zijn met het kweken van geïsoleerd hersenweefsel in het laboratorium en het 'organoïden' laten vormen met fysieke en elektrische overeenkomsten met echte hersenen. Dit jaar lieten de neurowetenschapper Sergiu Paşca en zijn collega’s zien hoe ver die overeenkomsten reiken door middel van implantatie menselijke hersenorganoïden in pasgeboren laboratoriumratten. De menselijke cellen integreerden zichzelf in de neurale circuits van het dier en speelden een rol in zijn reukvermogen. Bovendien zagen de getransplanteerde neuronen er gezonder uit dan de neuronen die in geïsoleerde organoïden groeiden, wat suggereert, zoals Paşca opmerkte een interview Met Quanta, het belang van het voorzien van neuronen van input en output. Het werk wijst de weg naar de ontwikkeling van betere experimentele modellen voor menselijke hersenen in de toekomst.