Een nieuwe kankertherapie is een match made in heaven.
Aan de ene kant staat CRISPR, de genbewerkingstechnologie die genetische manipulatie stormenderhand heeft veroverd. De andere is een therapie genaamd CAR-T, die normale immuuncellen transformeert in supersoldaten die specifieke kankers opsporen.
Wetenschappers hebben lang geprobeerd deze twee grote vorderingen te combineren tot een "gevarenzone" voor kankers - een cellulaire straaljager die op precieze kankercellen jaagt en hun, hoest, adem beneemt. (Top Gun, iemand?)
Het idee is relatief eenvoudig: CAR-T maakt gebruik van genetische manipulatie om immuuncellen te voorzien van geavanceerde volgvermogens gericht op een bepaald type kanker. CRISPR is de tool die die volggenen in de immuuncellen inbrengt.
Maar praktisch gezien is het duo de 'meest gecompliceerde therapie ooit'.
De genetische bewerkingen zijn op maat gemaakt om iemands eigen kanker aan te vallen, en elk van hun tumoren is bezaaid met een specifieke set eiwitten. Nu, in een studie in Nature, testte een team van de Universiteit van Californië, Los Angeles, de behandeling bij 16 mensen met verschillende vormen van kanker, zoals borst- of darmkanker. Met behulp van een aangepast algoritme ontwierpen de wetenschappers een brigade van genetisch gemanipuleerde immuuncellen om ieders specifieke type kanker aan te pakken en te vernietigen. Deze cellen kunnen zich richten op gepersonaliseerde eiwitdoelen, terwijl gezonde weefsels worden gespaard.
Binnen enkele weken ontdekte het team dat de bewerkte immuuncellen zo diep in de kankerweefsels waren gedrongen dat de gemanipuleerde cellen 20 procent van het kankermonster vormden. Het is geen wondermiddel - deze eerste proef is alleen om de veiligheid te beoordelen. Maar het laat zien dat de samenwerking tussen CRISPR en CAR-T haalbaar is bij kankerpatiënten. De studie is een eerste stap in de richting van een mogelijke herziening van de huidige kankerbehandelingen, waardoor ze persoonlijker en efficiënter worden en minder bijwerkingen veroorzaken.
"Het is waarschijnlijk de meest gecompliceerde therapie die ooit in de kliniek is geprobeerd", zei studieauteur Dr. Antoni Ribas van de University of California, Los Angeles. "We proberen een leger te maken van de eigen T-cellen van een patiënt."
Het kankerdilemma
Kankercellen zijn buitengewoon slim.
Zoals alle cellen zijn kankercellen bezaaid met een mantel van eiwitten buiten hun membraan. Sommige eiwitten camoufleren ze als gezonde cellen. Anderen geven ze weg. Een belangrijk doel bij het uitroeien van kankercellen is om deze unieke 'bakens' van kankereiwitten in huis te nemen, die niet aanwezig zijn in gezonde cellen. Dit maakt het mogelijk om kankers uit te roeien, terwijl normale cellen met rust worden gelaten.
Van chemotherapie tot immunotherapie, we hebben een goede poging gedaan om tumoren aan te pakken. Het lijdt geen twijfel dat de behandelingen levens hebben gered. Maar de therapieën eisen ook een drastische tol van het lichaam, grotendeels omdat ze kanker niet kunnen onderscheiden van andere snelgroeiende cellen, zoals stamcellen.
"Bij de patiënten die we in de kliniek zien met kanker, verloor het immuunsysteem op een gegeven moment de strijd en groeide de tumor," zei studieauteur Dr. Stephanie Mandl, chief scientific officer bij PACT Pharma in South San Francisco, Californië.
Dus wat doen we? Voer de T-cel in.
"Het menselijke immuunsysteem is bij uitstek geschikt" om kanker uit te roeien terwijl andere cellen worden gespaard, aldus het team. T-cellen, een onderdeel van het immuunsysteem, zijn bijzonder goede moordenaars die kanker kunnen opsporen met behulp van een "kijkglas" -eiwit dat de T-celreceptor of TCR wordt genoemd. Beschouw TCR als de ultieme biologische bewakingscamera: hij kan slechts één enkele DNA-mutatie detecteren die de kankerachtige wending van een cel markeert.
Het probleem is dat deze immuuncellen gemakkelijk overweldigd worden: met meer dan 24,000 verschillende mutaties in kankers kunnen T-cellen ze niet allemaal bijhouden. CAR-T is een manier om hun vermogen om specifieke mutaties te herkennen te vergroten. Deze eiwitten, ook wel "neoantigenen" genoemd, markeren kankercellen omdat ze niet aanwezig zijn in normale cellen. Vertaling? Neoantigenen zijn perfecte doelwitten voor CAR-T.
De jacht begint
Het team begon met twee monsters van elke patiënt: een van de tumor en de andere van het bloed. Het klinkt vreemd, maar de bloedcellen vormden een "schone lei" van normale genetische gegevens als achtergrond waarmee de onderzoekers gemuteerde genen in een kankermonster konden opsporen. Het resultaat was een verrassende verzameling mutaties, met bij sommige patiënten wel 500.
"De mutaties zijn bij elke vorm van kanker anders", zei Ribas.
Met gegevens in handen, gebruikte het team een algoritme om verschillende potentiële CAR-T-therapiedoelen te ontwerpen: de neoantigenen of neoTCR's. Elk werd speciaal uitgekozen om een T-celaanval uit te lokken en uiteindelijk een team van CAR-T's op te bouwen met meer dan 175 nieuwe kankerceleiwitdoelen.
Het is echter een riskante onderneming. CAR-T herschrijft het immuunsysteem van het lichaam, wat kan leiden tot ernstige bijwerkingen. Het team weet het: ze testten de neoTCR-kandidaten eerst in gezonde donor-T-cellen in petrischalen, om uiteindelijk uit te komen op drie kankerdoelen per patiënt. Met andere woorden, elke patiënt had zijn T-cellen ontworpen om zich op drie kankerplaatsen te richten.
Voer CRISPR in. Het team nam bloed van elke patiënt en isoleerde hun T-cellen. Vervolgens behandelden ze de cellen met CRISPR om twee immuungerelateerde genen uit te roeien en brachten ze de genen in die coderen voor de neoTCR's. Het is een biologisch lokaas: de nieuw aangedreven CAR-T's zijn nu, in theorie, toegewijde kankerjagers die normale cellen niet schaden.
Over het algemeen was het een vrij snel proces: het team verhoogde de populatie van gemanipuleerde supersoldaatcellen in slechts 11 dagen. Nadat de patiënten medicijnen hadden ingenomen om hun normale aantal immuuncellen te beperken, injecteerde het team de gemanipuleerde kankerbestrijdende cellen in hun lichaam. Na verschillende bloedafnames vond het team grote hoeveelheden van de bewerkte cellen die in hun bloed circuleerden en zich nestelden rond hun individuele tumoren.
Een stevig pad
De proef was vooral bedoeld om de veiligheid te beoordelen. Maar de patiënten leken er baat bij te hebben. Een maand na de infusie was de kanker van vijf mensen gestabiliseerd - dat wil zeggen, hun tumoren waren niet gegroeid - en slechts twee ondervonden immuunbijwerkingen van de behandeling.
"Deze studie... is belangrijk, aangezien de eerste menselijke proef in vaste kankers het gebruik van patiëntspecifieke, CRISPR-gemanipuleerde T-cellen aantoont die in staat zijn om specifieke antigenen of 'vlaggen' op de tumorcellen van de patiënt te identificeren, die hen ertoe aanzetten om te doden hen,” zei Dr. Astero Klapatsa van het Institute of Cancer Research in Londen, die niet betrokken was bij het onderzoek.
Hoewel CAR-T een enorm succes heeft gehad bij de behandeling van bloedtumoren, heeft de technologie het moeilijk als het gaat om de solide tumoren bij de meeste kankers, zoals borst-, long- of maagkanker.
De studie presenteert niet de ultieme remedie. Eén patiënt had een immuunreactie met koorts en verlies van witte bloedcellen. Een ander kreeg een tijdelijke ontsteking in de hersenen die leidde tot problemen met lopen en schrijven, maar herstelde snel na behandeling. En hoewel een hoog niveau van gemanipuleerde T-cellen correleerde met sommige, maar niet alle, kankers die in omvang waren afgenomen, is het nog onbekend hoe de therapie kan bijdragen aan herstel op de lange termijn.
Toch is het team voorlopig hoopvol.
Vooruitkijkend naar de volgende generatie CRISPRed CAR-T's, stelt het team zich cellen voor die metabolisch tot leven komen als een tumor in de buurt groeit, waardoor het lichaam wordt gewaarschuwd voor een mogelijke kanker. Een ander idee is om de genetisch verbeterde cellen te beschermen tegen kankeroorlogvoering. Tumorcellen kunnen signalen uitzenden die immuuncellen onderdrukken - een genetische barrière zou ons de overhand kunnen geven, waardoor de gemanipuleerde cellen langer meegaan terwijl ze door het lichaam patrouilleren op tekenen van kanker.
Dit zijn ideeën waar het team aan werkt. Maar voor nu "zou het interessant zijn om te zien of deze therapie zal worden toegepast in een grotere studie, waar de werkzaamheid, maar ook de experimentele protocollen, verder kunnen worden getest", zei Klapatsa.
Krediet van het beeld: Ingekleurde scanning-elektronenmicrofoto van een T-cel. NIAD
