Iedereen wordt ouder, hoewel niet iedereen op dezelfde manier ouder wordt. Voor veel mensen omvat het late leven een verslechtering van de gezondheid als gevolg van ouderdomsziekte. Toch zijn er ook mensen die een meer jeugdige kracht behouden, en over de hele wereld leven vrouwen doorgaans langer dan mannen. Waarom is dat? In deze aflevering spreekt Steven Strogatz met Judith Campisi en Dena Dubal, twee biomedische onderzoekers die de oorzaken en gevolgen van veroudering bestuderen om te begrijpen hoe het werkt - en wat wetenschappers weten over het uitstellen of zelfs omkeren van het verouderingsproces.
Luister verder Apple Podcasts, Spotify, Google Podcasts, stikster, TuneIn of je favoriete podcasting-app, of je kunt stream het van Quanta.
Afschrift
Steven Strogatz (00:03): Ik ben Steve Strogatz, en dit is De vreugde van waarom podcast van Quanta Magazine die je meeneemt naar enkele van de grootste onbeantwoorde vragen in de wetenschap en wiskunde van vandaag. In deze aflevering gaan we het hebben over ouder worden. Waarom worden we precies ouder? Wat gebeurt er op cellulair niveau naarmate ons lichaam ouder wordt?
(00:22) Wetenschappers zijn nog steeds op zoek naar veel van de antwoorden, maar er zijn enkele belangrijke vorderingen gemaakt in het begrijpen van de onderscheidende veranderingen die we veroudering noemen. Op een dag zal die vooruitgang ons misschien niet alleen helpen langer te leven, maar ook beter te leven. Immers, vele jaren leven is misschien niet zo'n koopje als het betekent dat je lijdt aan ziekten zoals Alzheimer of Parkinson. We zullen vragen welke rol onze genen spelen bij veroudering? En waarom leven vrouwen gemiddeld langer dan mannen? En ook, wat is onderzoek dat uitvindt over de manieren waarop we het verouderingsproces kunnen vertragen?
(01:00) Later in deze aflevering zullen we horen van Dr. Dena Dubal, universitair hoofddocent in de afdeling neurologie van het Weill Institute for Neurosciences van de University of California, San Francisco. Maar eerst komt Dr. Judith Campisi, een biochemicus en celbioloog en professor aan het Buck Institute for Research on Aging, bij mij. Haar lab daar richt zich op celveroudering, een concept dat we binnenkort gaan uitpakken. Ze is mede-hoofdredacteur van de Veroudering logboek. Judy, heel erg bedankt dat je vandaag bij ons bent gekomen.
Judith Campisi (01:34): Graag gedaan.
Strogatz (01:35): Ik ben erg opgewonden om hierover met je te praten. Natuurlijk worden we allemaal ouder en dat voelen we allemaal. Het roept echter zoveel vragen op, zoals waarom gebeurt het? Is het iets dat de natuur met opzet doet? Is het dat onze lichamen een beetje verslijten als een oude machine? Of hoe moeten we erover denken?
campus (01:54): Ik denk dat we erover moeten denken in de context van evolutie. Als je denkt aan mensen, onze levensduur, in de loop van onze evolutie, heeft veroudering nooit plaatsgevonden. Er was geen ziekte van Parkinson, geen ziekte van Alzheimer, er was geen kanker. Iedereen was dood op de leeftijd van 40 of 45 jaar. Dus de evolutie zorgde voor manieren om jonge, reproductief geschikte organismen slechts een paar decennia gezond te houden, zeker niet voor het grotere aantal decennia dat we doormaken.
(02:35) Veel van de processen die plaatsvinden tijdens het ouder worden, gebeuren echt als gevolg van de afnemende kracht van natuurlijke selectie. Dat wil zeggen, er was geen natuurlijke selectie voor deze ziekten. Het proces dat we bestuderen, cellulaire veroudering, het is nu duidelijk - en zeker in muismodellen - dat dit proces, het cellulaire proces, een groot aantal leeftijdsgerelateerde ziekten veroorzaakt, van maculaire degeneratie tot de ziekte van Parkinson, hart- en vaatziekten en zelfs kanker op latere leeftijd, maar het is geëvolueerd om jonge organismen tegen kanker te beschermen.
(03:19) Dus we willen er zeker niet mee stoppen als we jong zijn. Het helpt ook bij het verfijnen van bepaalde structuren tijdens de embryogenese. En het initieert de bevalling bij vrouwen in de placenta. Dit zijn dus de dingen waar evolutie voor kiest. En daarom moeten we voorzichtig zijn met hoe we ingrijpen. En dat geldt voor bijna alles wat er gebeurt met de leeftijd. Evolutie probeerde ons niet oud te maken. Evolutie probeerde ons jong en gezond te maken. En dat kostte soms wel wat.
Strogatz (03:56): Het is eigenlijk een fascinerend perspectief dat de dingen die gezond voor ons zijn als we jong zijn en die door evolutie zouden worden geselecteerd, dit onbedoelde gevolg kunnen hebben. Dat omdat we de levensduur hebben kunnen verlengen - ik veronderstel door betere voeding of medicijnen, allerlei dingen - dat wat ons vroeger hielp ons pijn kan doen.
campus (04:15): Ja, dit idee dat wat goed voor je is als je jong bent, slecht voor je kan zijn als je oud bent. Het werd in de jaren vijftig voorgesteld door een man genaamd George Williams, een evolutionair bioloog genaamd George Williams. Er waren toen nog geen moleculaire gegevens, weet je. Er waren geen genomen gesequenced. Hij wees erop dat evolutie de prostaat nooit hoefde te verfijnen. Als je geen goede prostaat hebt, heb je geen goede baby's. Je maakt geen goede baby's. Aan de andere kant, bijna onvermijdelijk met de leeftijd, boven de leeftijd van pakweg 50, begint de prostaat groter te worden en natuurlijk wordt het een mogelijkheid om zich tot kanker te ontwikkelen. Toch gebeurde dat niet voor het grootste deel van onze evolutionaire geschiedenis.
Strogatz (05:02): Wauw. Dus laten we naar de cellen gaan, want dit - het is zo rijk en prachtig wat jij en je studenten en collega's op celniveau hebben ontdekt. Dus zou u alstublieft kunnen definiëren wat het betekent dat een cel verouderd is?
campus (05:17): Het is een toestand die de cel binnengaat, waarin hij drie nieuwe eigenschappen aanneemt. Een daarvan is dat het bijna voor altijd, bijna voor altijd, het vermogen om te delen opgeeft. Het zal de neiging hebben weerstand te bieden aan het sterven. En het belangrijkste is dat het de neiging heeft om veel moleculen uit te scheiden die effecten kunnen hebben op aangrenzende cellen en ook in de bloedsomloop. Er zijn niet veel cellen onderzocht wanneer ze verouderen. En bijna al het andere dat we weten over veroudering, verandert langzaam naarmate we meer en meer leren over verschillende celtypen en verschillende manieren waarop cellen veroudering binnengaan.
(06:00) Oké, dus ze stopten met delen. En dat is logisch dat dat kanker zou voorkomen. Het andere is dat ze relatief resistent worden tegen celdood. Dat is dat ze blijven hangen. En dit zou kunnen verklaren waarom ze toenemen met de leeftijd, en dat doen ze ook. Veel mensen hebben nu in heel veel weefsels van gewervelde dieren gekeken. En het lijkt er gewoon op dat hoe ouder het weefsel, hoe meer verouderde cellen er zijn.
(06:29) Het voorbehoud bij die verklaring is dat er nog maar heel weinig zijn, zelfs in zeer oud en zeer ziek weefsel. Hoogstens een paar procent. Dus waarom denken mensen dat dit iets met ouder worden te maken heeft? Dat heeft te maken met het derde dat gebeurt als cellen verouderen, ze beginnen een groot aantal moleculen af te scheiden die biologische activiteit hebben buiten de cel. En dat betekent dat die verouderde cellen immuuncellen kunnen oproepen naar de plaats waar ze zijn, het kan ervoor zorgen dat naburige cellen niet meer functioneren. En het veroorzaakt in feite een situatie die klassiek chronische ontsteking wordt genoemd. Weet je, en natuurlijk is chronische ontsteking ook een groot risico voor het ontwikkelen van leeftijdsgebonden kanker. Niet zozeer kinderkanker, maar leeftijdsgebonden kankers.
Strogatz (07:26): Dus een bepaalde kleine subset van cellen die niet meer delen, blijft lange tijd rondhangen, sterft niet - sterft niet, en scheidt toch moleculen af die immuuncellen of andere delen van het immuunsysteem oproepen om te komen. En wat - ik bedoel, signaleren ze "kom en vermoord me"? Of wat is er aan de hand? Waarom zijn ze, waar zijn ze voor geheim?
campus (07:50): Ja, dus ze scheiden een groot aantal moleculen af. Sommigen van hen zijn dus groeifactoren. En we hebben enige tijd geleden gemeld dat in ieder geval bij een muis, als je een wond maakt, zoals een huidwond - alleen een kleine ponsbiopsie op de rug van de muis - op de plaats van die wond, binnen een paar minuten verouderingscellen worden gevormd. dagen, en ze scheiden groeifactoren af die de wond helpen genezen.
(08:17) Dit is de reden waarom evolutie voor dit fenotype heeft gekozen. Het is niet allemaal slecht. Aan de andere kant, als je een pre-kankercel in de buurt hebt, en die groeifactoren worden nu uitgescheiden, en deze kankercel ziet ze, is het mogelijk dat die kankercel wakker wordt en een tumor begint te vormen. Dus nogmaals, goed voor je als je jong bent, slecht voor je als je oud bent.
Strogatz (08:44): Nou, laat me wat basisvragen stellen terwijl we het hebben over senescente cellen, want ik denk dat er een aantal dingen zijn waar ik nieuwsgierig naar ben. Moet ik ze bijvoorbeeld zien alsof ze begonnen zijn als elk ander soort cel en dat iets hen op weg heeft gezet om te verouderen? Of worden we ermee geboren? Of wat is, wat is de juiste manier om hierover na te denken?
campus (09:04): Ik denk dat waar het veld zich nu bevindt, we ons beginnen te realiseren dat niet alle verouderde cellen gelijk zijn. En dan is de vraag, waarom zou wat begint als een normale cel - dus je hebt gelijk, je begint met een normale cel. Wat zou ervoor zorgen dat het deze vreemde staat binnengaat waar het zich niet verdeelt? En het heeft al deze moleculen die het moet maken en afscheiden. En het antwoord is, de soorten stress die we de neiging hebben om te associëren met zowel kanker als veroudering. Dus bijvoorbeeld alles wat het genoom beschadigt of zelfs wat we nu het epigenoom noemen. De manier waarop genen in de kern zijn georganiseerd, alles wat schade berokkent en het potentieel heeft om een cel in deze senescente toestand te brengen.
(09:51) Aan de andere kant zijn er ook spanningen waar we niet normaal over denken - zeker associëren, niet geassocieerd met kanker. Maar zaken als geavanceerde glycatie-eindproducten, de chemische reacties die plaatsvinden wanneer de glucosespiegels te hoog zijn. En dus is dit een groot probleem bij mensen met diabetes of prediabetische aandoeningen. Dus die, die chemicaliën kunnen er ook voor zorgen dat de cel veroudert. Het is dus beter om het een stressreactie te noemen, behalve dat niet alle stress leidt tot veroudering.
Strogatz (10:30): Laten we, als we kunnen, praten over de muizenexperimenten die u en uw groep hebben gedaan - echt baanbrekende experimenten waarbij u de techniek in de moleculaire biologie van transgene muizen hebt gebruikt. Misschien moet je ons eerst vertellen wat ze zijn, en dan hoe je ze gebruikt als een soort proeftuin voor Hoe je afkomt van slechte senescente cellen.
campus (10:49): Dus op dit moment in de biologie is het vrij eenvoudig en gemakkelijk om DNA in het genoom van een muis in te voegen en die muis vervolgens te laten uitgroeien tot een volwaardige volwassen muis en die volwassen muis baby's te laten maken. En dus de muis die we maakten, deze trans-. Dus dat heet een transgen, de transgene muis die we maakten, droeg een stukje DNA met een vreemd eiwit dat gemaakt werd als cellen ouder worden. En dat vreemde eiwit bestond uit drie delen. Een molecuul dat we lichtgevend noemen, wat betekent dat we de cellen in een levend dier konden afbeelden. Het had een fluorescerend eiwit, wat betekende dat we verouderde cellen konden sorteren uit de weefsels van die muis. Maar het belangrijkste was dat het een killer-gen had, een gen dat normaal gesproken volledig goedaardig zou zijn. Maar als je een medicijn voedt, dat ook erg goedaardig is, zal dat medicijn en de aanwezigheid van dat vreemde gen ervoor zorgen dat verouderde cellen sterven.
(12:01) We hebben deze muis dus een tijdje geleden gemaakt. En we hebben het gedeeld met tientallen en tientallen academische laboratoria die verschillende ouderdomsziekten bestuderen: de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, hart- en vaatziekten, leeftijdsgebonden kankers, osteoporose, artrose, enzovoort. En de resultaten zijn gewoon verbluffend.
(12:27) Als je verouderde cellen elimineert, is het mogelijk om een van de volgende drie dingen te doen aan een leeftijdsgerelateerde pathologie: je maakt het ofwel minder ernstig, ofwel je stelt het begin ervan uit, of - en dit is natuurlijk de een waar we allemaal van houden - in een paar gevallen kun je die pathologie zelfs omkeren.
Strogatz (12:49): Oh wauw.
campus: Ik weet. Dat geldt tot nu toe voor artrose. En dus heeft dit nu een soort van vlees gegeven aan het idee dat het ontwikkelen van medicijnen die kunnen doen wat onze transgenen kunnen doen. Het is te laat voor een volwassene om hun transgenen te krijgen. Maar als u een ongeboren baby heeft, kan het mogelijk zijn.
Strogatz (13:09): Oh, ik begrijp waar je heen wilt. Ik bedoel, dat is natuurlijk een grote bak wormen voor ons, is het niet om dat te denken, weet je...
campus (13:15): Ik weet het, het is te politiek. Het is al gedaan.
Strogatz (13:17): Oh, echt?
campus (13:19): Nou, het is gedaan. Het is gedaan in China. Rechts?
Strogatz (13:22): Je zegt dat foetussen - of voor foetussen -
campus (13:25): Dat klopt. Werd gemanipuleerd. Ja. Ik ken de man niet die het deed, de Chinese man die het deed werd veroordeeld door de gemeenschap omdat er niet genoeg controles waren. Geen overzicht, et cetera, et cetera. Maar het is mogelijk. Er is geen intellectuele reden waarom we geen transgene mensen kunnen maken. En ik denk dat het niet alleen China is.
Strogatz (13:45): Oké, in termen van wat er feitelijk was - we weten dat je hebt gedaan in - jij en de andere mensen die transgene muizen deden, als ik - zorg er gewoon voor dat ik dat heb. Je zei dat het transgen uit drie delen bestond, waarvan het klinkt alsof ze voor detectie waren. Er is dus het lichtgevende en het fluorescerende deel. Maar het dodelijke deel is het deel dat de rol speelt van - in de toekomst - drugs, denk ik, die de slechte verouderende cellen zouden kunnen doden. Je had dit genetische mechanisme -
campus (13:46): Dat klopt precies. Dus het medicijn dat we gebruiken om verouderde cellen in de muis te doden, zou niet werken bij mensen omdat mensen niet transgeen zijn. Maar het idee zou nu zijn om nieuwe medicijnen te ontwikkelen. En die worden ontwikkeld. Daar zijn er al enkele die bij muizen worden gebruikt, en zelfs een paar in klinische onderzoeken in een vroeg stadium bij mensen met het idee dat ze zouden nabootsen wat ons transgen kan doen in de aanwezigheid van dit anders goedaardige medicijn.
Strogatz (14:13): Dus de clou hier is dat als dit echt gebeurt, dit ons hoop geeft op, zoals je zei, uitstel, verbetering of in sommige gevallen misschien - nogmaals, we dromen, maar het is alsof er wetenschap hierachter - of mogelijk het omkeren van enkele van deze vele leeftijdsgerelateerde ziekten. Alleen dat waar je ons over vertelde. Ja. Wauw.
campus (15:01): Je sterft op de tennisbaan om 110 uur. Maar je zult winnen.
Strogatz (15:06): Heel erg bedankt, Judy. Dit was gewoon een heerlijk gesprek, mijn genoegen.
Omroeper (15:14): Ontdek meer wetenschappelijke mysteries in de Quanta Magazine boek Alice en Bob ontmoeten de vuurbal, uitgegeven door The MIT Press. Nu verkrijgbaar bij Amazon.com, Barnesandnoble. com of uw plaatselijke boekhandel. Zorg er ook voor dat je je vrienden vertelt over De vreugde van waarom podcast en geef ons een positieve recensie of volg waar je luistert. Het helpt mensen deze podcast te vinden.
Strogatz (15:39): Waarom we ouder worden en wat er met ons lichaam gebeurt als we ouder worden, zijn twee van de grootste mysteries over ouder worden. Een ander mysterie heeft te maken met sekseverschillen. Vrouwen hebben de neiging om langer te leven dan mannen. Er wordt vaak gezegd dat ze drie tot vijf jaar langer leven. Maar echt, als je naar de wereldwijde statistieken kijkt, zie je dat vrouwen op sommige plaatsen meer dan 10 jaar langer leven. Dus wat is het om vrouw te zijn dat vrouwen veerkrachtiger maakt? Het lichaam van een 70-jarige vrouw kan biologisch jonger zijn dan haar 70 jaar in vergelijking met dat van een 70-jarige man. Onderzoekers op het gebied van veroudering zeggen dat een epigenetische klok voor elk anders werkt.
(16:19) Als we kunnen begrijpen waarom het brein van een vrouw ook anders kan verouderen dan dat van een man, kunnen we misschien therapieën ontwikkelen om iedereen te helpen. Onderzoek naar deze vraag brengt ons bij eiwitten en geslachtschromosomen en hormonen. Het doel is om dit allemaal beter te begrijpen. Kunnen we het verouderingsproces op de een of andere manier vertragen?
(16:39) Dr. Dena Dubal voegt zich nu bij mij om dit alles te bespreken. Ze is universitair hoofddocent neurologie aan de Universiteit van Californië, het Weill Institute for Neurosciences in San Francisco. Haar laboratorium bestudeert de vrouwelijke levensduur en het ouder wordende brein. Wat maakt het bestand tegen cognitieve achteruitgang? Dr. Dubal is ook een onderzoeker met de Simons Collaboration op Plasticiteit en het ouder wordende brein. Dena, heel erg bedankt dat je vandaag bij ons bent gekomen.
Dena Dubal (17:06): Graag gedaan. Bedankt voor de uitnodiging.
Strogatz (17:08): Nou, ik ben hier echt door opgepompt. Weet je, ik denk in mijn eigen familie aan hoe scherp sommige vrouwen zelfs in de jaren '90 waren. Ik had onlangs een tante die net is overleden, net voor haar 100ste verjaardag. Ze had haar hele leven gerookt. Maar ze was scherp. En ik weet niet hoe ze zo lang heeft kunnen leven. De mannen waren allemaal weg, de echtgenoten waren allemaal gestorven.
Dubbel (17:32): Ja, ik merkte iets soortgelijks op in mijn familie van herkomst, toen ik heel jong was, en dat is dat vrouwen langer leven dan mannen. En elke zomer als ik opgroeide, namen mijn ouders me mee terug naar India, hun land van herkomst. Het zijn immigranten uit India. En we zouden tijd doorbrengen in een heel klein dorpje in het westen van Gujarat. En het was echt opmerkelijk dat de ouderen eigenlijk vooral vrouwen waren. En ik had een overgrootmoeder, wiens naam Rumba was, die gewoon een opmerkelijke vrouw was, niet opgeleid, maar echt slim. En ze leefde bijna tot haar jaren '90. En haar man, mijn overgrootvader, stierf in zijn vroege veertiger jaren, ondanks dat hij robuust, lang, knap en ook erg slim was. En dus was haar levensduur bijna het dubbele van die van hem. En dit werd echt door mijn uitgebreide familie gezien, dat de vrouwen langer leven dan de mannen en ik vroeg me altijd af waarom dat was.
Strogatz (18:41): Ik bedoel, ik weet zeker dat veel van onze luisteraars hetzelfde denken. Het is een vrij alledaagse ervaring dat de vrouwen de mannen overleven. Het is natuurlijk niet universeel. Er zijn uitzonderingen om allerlei redenen, maar het is gewoon een geweldige algemene trend.
Dubbel (18:55): Dus in elke samenleving die sterfte over de hele wereld registreert, leven vrouwen langer dan mannen. Van Sierra Leone, waar de levensduur lager is, tot Japan en Zweden, waar de levensduur veel langer is. Maar hier is echt interessant stukje informatie: als we historisch over meerdere landen en samenlevingen kijken, in tijden van extreme sterfte, zoals hongersnood en epidemieën, zullen de meisjes langer leven dan de jongens en de vrouwen langer dan de mannen.
(19:34) En dit, dit suggereert ons echt dat er een biologische basis is voor een lang leven van vrouwen, want zelfs als er een zeer hoge en gelijke stress in de omgeving is met een zeer hoge mortaliteit, overleven de meisjes de jongens en de vrouwen overleven de mannen. Er zijn een aantal zeer, zeer droevige en werkelijk opmerkelijke tijden geweest die dit aantonen, inclusief de Ierse hongersnood en vele, vele andere voorbeelden in onze wereldgeschiedenis.
Strogatz (20:04): Het is echt fascinerend om te bedenken dat het op de een of andere manier zo intrinsiek is, dat er iets is - weet je, je hebt de culturele aspecten genoemd, maar het voelt alsof er ook iets puur biologisch aan de hand is. En ik vraag me af of we daar op in kunnen gaan. Ik bedoel, gebeurt er iets in het lichaam zelf dat deze verschillen kan verklaren?
Dubbel (20:26): Er kunnen, zou ik zeggen, vier hoofdredenen zijn. Als we hier biologisch over nadenken, waarom zouden er sekseverschillen en een menselijke levensduur kunnen zijn. De ene heeft te maken met geslachtschromosomen, onze genetica, onze genetische code en al onze cellen in ons lichaam. En dat is dat vrouwelijke zoogdieren en zeker vrouwelijke menselijke zoogdieren in elke cel twee X-chromosomen hebben. Een ervan wordt tijdens de ontwikkeling geïnactiveerd, maar er zijn twee X-chromosomen, en dat is het geslachtschromosoomcomplement van vrouwen en meisjes. Daarentegen hebben jongens en mannen één X en één Y.
(21:12) En dus is er hier al vanaf het begin een heel duidelijk en opvallend verschil in onze genetica. En dus met dit verschil, en XX bij vrouwen vergeleken met XY bij mannen, ontstaat er om biologische redenen, voor sekseverschillen in levensduur. Een daarvan is dat er bij mannen een Y aanwezig is. En er wordt gedacht, hoewel niet experimenteel aangetoond, dat er misschien toxische of schadelijke effecten zijn van de aanwezigheid van een Y-chromosoom.
Strogatz (21:48): Wow, wat een idee. Welnu, waarom worden levende wezens überhaupt oud? Waarom leven we niet voor altijd? Wat veroorzaakt veroudering in de eerste plaats?
Dubbel (21:56): Dat is een heel eenvoudige maar filosofische vraag. Ik zou zeggen dat veroudering is wat er gebeurt met het verstrijken van de tijd in de biologie van cellen. Er is een verandering in biologische functies die leidt tot disfunctie en kwetsbaarheid voor ziekten. Een belangrijke oorzaak is genetische instabiliteit. Dus na verloop van tijd wordt onze genetische code onstabieler. Er zullen enkele mutaties optreden. Delen van onze genen springen in het rond - dat worden transposons genoemd - en verstoren andere delen van onze genetische code. Er vinden veranderingen plaats - epigenetisch, dat wil zeggen bovenop onze genen - die uiteindelijk de manier veranderen waarop onze cellen zich uiten. En dat wordt in de loop van de tijd ontregeld en disfunctioneel met het ouder worden.
Strogatz (22:54): Oké, dus daar is het verhaal van waarom we dan ouder worden, blijkbaar heel veelzijdig.
Dubbel (23:01): Ja, ja, en het verlies van wat we homeostase noemen. Maar echt, wat dat is, is het huishouden van eiwitten. Hoe ze worden omgedraaid, hoe ze worden gemodificeerd, hoe ze worden gevouwen, wat er met de eiwitten in onze cellen wordt gedaan. En de huishouding van deze eiwitten neemt af met het ouder worden. En dan is er een opeenhoping van in wezen smurrie, van rommel, die cellulaire processen echt blokkeert en ook bijdraagt aan veroudering. Mitochondriën zijn de krachtpatsers van onze cellen, en ze hebben meer disfunctie met het ouder worden.
(23:40) Dit brengt ons terug bij een andere mogelijke biologische reden voor een lang leven van vrouwen, het brengt me bij iets dat "de moeders vloek" wordt genoemd. Dus alle mitochondriën in al je cellen, Steve, en al die van mij, zijn geërfd van onze moeders. Dus tijdens het proces van celdeling en het creëren van een zygote, geven moeders hun mitochondriën door, niet vaders. En dus dit, dit wordt echt belangrijk omdat mitochondriën alleen evolutie kunnen ondergaan in een vrouwelijk lichaam. Mannen zullen hun mitochondriën nooit doorgeven.
(24:24) En dus aan het eind van de dag, wat dat voorspelt, is dat de mitochondriale functie meer geëvolueerd is naar de vrouwelijke fysiologie, vergeleken met de mannelijke fysiologie. En dit kan een verschil maken met het ouder worden wanneer dingen mis beginnen te gaan. De vrouwelijke cellen zijn mogelijk meer geschikt omdat hun mitochondriën meer zijn ontwikkeld tot de vrouwelijke cellen in vergelijking met mannelijke cellen. Voor mannen zou dat de vloek van een moeder zijn.
Strogatz (24:50): En dan misschien een moederzegen voor vrouwen. Interessant. Dit is dit is een interessant ding. Wauw. Dus dat geeft me een heel goed beeld van wat er gebeurt. Dus langer leven is slechts één aspect van wat we hier zullen bespreken. Er is ook de kwestie van beter leven, toch? In termen van niet - in het geval van mensen, niet de cognitieve achteruitgang ervaren die we hebben - of verminderen, die we allemaal associëren met ouder worden.
Dubbel (25:18): Ja. Dus levensduur is één ding, toch? Hoe, hoe lang leeft iemand? En op dit moment is de oudste geregistreerde persoon in de geschiedenis ongeveer 122 jaar oud geworden. Maar dan is de gezondheidsspanne eigenlijk een maatstaf voor het aantal gezonde levensjaren dat iemand leeft. Dat is waar we echt naar streven, een echt goede gezonde gezondheidsspanne, waar we niet lijden aan kankers, hart- en vaatziekten, neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, cognitieve achteruitgang en meer dat gebeurt met het ouder worden.
(25:58) Dus met een zeer goede gezondheid leeft men een gezond leven zonder deze chronische slopende aandoeningen tot, laten we zeggen, 100 en dan sterft men vredig in zijn slaap aan een longontsteking, laten we zeggen. Maar dat is de gezondheidsspanne. Het is echt leven zonder ziektes. En weet je, de reden dat we zo geïnteresseerd zijn in levensduur, is dat de dingen die ons helpen om langer te leven, ons meestal helpen om beter te leven.
(26:32) Dus als we de moleculen kunnen begrijpen die samenwerken om samen te zweren voor een lang leven, kunnen we die moleculen oogsten om ziekten te helpen bestrijden. En daarom zijn we zo geïnteresseerd in: "Wauw, waarom leven vrouwen langer dan mannen?" Is er enige biologie van veroudering die kan worden ontdekt, geleerd en vervolgens kan worden geoogst voor een betere gezondheidsspanne bij mannen en vrouwen?
Strogatz (27:02): Nou, laten we daar dan maar mee beginnen. Ik bedoel, ik denk dat ons gezond verstand zou zeggen dat het over geslachtshormonen moet gaan. Dat we testosteron associëren met mannen, oestrogeen met vrouwen. Is het oestrogeen dat hier het geheim is, dat dat op de een of andere manier beschermend is? Of laten we daarmee beginnen. Is het, is dit een verhaal over oestrogeen?
Dubbel (27:24): Ja, het is een gouden vraag. Dus dit brengt me bij de vierde biologische reden voor sekseverschillen in levensduur. Een daarvan was, zou het de aanwezigheid van een Y kunnen zijn die de mortaliteit verhoogt? Is het een extra X bij vrouwen die de levensduur verlengt? Is het een moedervloek van mitochondriale overerving van alleen moeders die tegen mannen werkt? En ten vierde, hoe zit het met geslachtshormonen? Zou het kunnen dat testosteron de levensduur bij mannen vermindert en oestrogeen het bij vrouwen verhoogt?
(27:58) Ik denk dat dit een heel belangrijke mogelijkheid is, gezien de sekseverschillen in biologie en in levensduur. En we hebben een aantal zeer interessante aanwijzingen van natuurlijke menselijke experimenten en experimenten met dieren.
(28:16) Er is enige steun dat het verwijderen van testosteron het leven verlengt. De Koreaanse Chosun-dynastie had een bevolking van Koreaanse eunuchen, die werden gecastreerd. Ze waren nuttige en gerespecteerde leden van de dynastie en van het keizerlijk hof. En ze leefden een heel lang leven, een aanzienlijk langer leven dan mannen met dezelfde sociaaleconomische status die tegelijkertijd leefden - gemiddeld 15 jaar langer.
Strogatz (28:49): Dit is verbazingwekkend.
Dubbel (28:51): Toch?
Strogatz (28:52): Wauw!
Dubbel (28:52): Het suggereert dat het verminderen van testosteron het leven verlengt. En we zien dit eigenlijk wel. Er zijn dierstudies geweest waarin schapen worden gecastreerd en langer zullen leven in vergelijking met schapen die dat niet zijn. En enkele zeer robuuste onderzoeken bij honden. Natuurlijk steriliseren we onze honden en gecastreerde reuen zullen langer leven dan niet-gecastreerde reuen.
(29:16): Maar, Steve, ik moet je zeggen dat deze vraag die je stelde me vele, vele jaren bezighield. Zouden het de hormonen kunnen zijn die bijdragen aan de vrouwelijke levensduur? Is het oestrogeen, of kunnen het geslachtschromosomen zijn die bijdragen aan een lang leven? En tot dat moment hebben we een heel leuk experiment gedaan om die twee oorzaken te ontleden, en ik zou het graag uitleggen als dit een goed moment is.
Strogatz (29:42): Het is perfect en, en ik vind het leuk dat je, je beschrijft het als netjes omdat ik lees - door erover te lezen om je voor te bereiden op ons gesprek. Ik vond dit zo'n elegante en - weet je, dit is als primo-wetenschap. Dit is de wetenschappelijke methode om deze lastige vraag te stellen en een manier te vinden om er een goede benadering van te krijgen.
Dubbel (30:04): Het was een heel spannend experiment om te doen. En het maakte niet uit wat de resultaten waren, we moesten de wetenschap volgen en de wetenschap zou ons iets vertellen over de oorzaak van sekseverschillen in levensduur.
(30:18) En om te kunnen ontleden of de vrouwelijke levensduur werd aangedreven door hormonen of door geslachtschromosomen, gebruikten we een echt elegant, zoals je zei, diermodel, het FCG-model genaamd, de "vier kerngenotypes" model. En bij deze muizen is er sprake van genetische manipulatie, van genetische manipulatie die heeft plaatsgevonden. En dat is op het Y-chromosoom, daar zit dit SRY, of een testis-bepalende factor, is er een gen dat mannelijke differentiatie en de productie van testikels en testosteron veroorzaakt.
(30:58) Dus in dit model, SRY wordt van het Y-chromosoom gehaald en toegevoegd aan andere autosomen, de niet-geslachtschromosomen. En wat dit mogelijk maakt, is de overerving van deze testiculaire bepalende factor, de SRY, de overerving ervan door mannen die XY zijn of door vrouwen die XX zijn. Dus uiteindelijk maakt deze genetische manipulatie de creatie mogelijk van muizen met vier geslachten: XX muizen met eierstokken, dat is het typische vrouwelijke biologische genotype en fenotype. XX muizen die zich ontwikkeld hebben als mannetjes met testikels. En dat is weer, omdat ze de testikelbepalende factor hebben geërfd SRY en ze zijn gedifferentieerd als mannetjes en ze kunnen niet worden onderscheiden van andere mannelijke muizen, behalve dat ze XX zijn. Dus ze hebben testikels, ze hebben mannelijk voortplantingsgedrag, ze ejaculeren. Ze vechten in hun kooien. Het zijn mannelijke muizen, behalve dat ze XX zijn.
Strogatz (32:10): Hmm. Dus ik heb het. Ik wil er zeker van zijn dat iedereen die luistert het snapt, want het is zo ongelooflijk deze manier om dingen te doen die jij kunt maken. Ik bedoel, laat me het grof zeggen - ik denk dat het ongeveer juist is - fenotypisch, aan de buitenkant, zien ze eruit als mannen, maar van binnen, in termen van hun chromosomen, zien ze eruit als vrouwen.
Dubbel (32:29): Dat klopt. Klopt. En dan doen we hetzelfde bij mannen, in die zin dat we XY-mannetjes produceren die de testisbepalende factor missen en zich standaard als vrouwtjes hebben ontwikkeld - dat wil zeggen dat ze niet te onderscheiden zijn van andere vrouwelijke muizen. Ze hebben eierstokken, ze hebben een baarmoeder, ze fietsen, ze hebben vrouwelijk voortplantingsgedrag, het zijn vrouwelijke muizen, behalve dat hun genetica XY is. En dan hebben we het typische mannetje, dat is XY-mannetje dat een mannelijk fenotype heeft ontwikkeld.
(33:08) Dit model produceert dus vier geslachtsgenotypen met mannen en vrouwen, XX en XY die zich ontwikkelden met ofwel eierstokken of testikels. En zo kunnen we echt volgen welke muizen langer zullen leven. Zijn het de muizen die eierstokken hebben, ongeacht of ze XX of XY zijn? Of zijn het de muizen die XX zijn, die vrouwelijke genetica hebben, ongeacht of ze opgroeien met eierstokken of testikels?
Strogatz (33:37): Voordat je het antwoord onthult? Laat me de vraag op een andere manier stellen, want ik wil dat iedereen deze vraag in zijn hoofd overdenkt en raadt wat het antwoord is. Dus de vraag is, je hebt dit ding gemaakt dat een beetje moeilijk is om onze gedachten rond te wikkelen, maar ik denk dat we het hebben. Deze vier geslachten, een traditioneel mannetje, een traditioneel vrouwtje, genetisch een mannetje, maar ik weet niet welke je het mannetje noemt. Bel je - je belt, je verwijst naar mannelijk als alles wat XY is, klopt dat?
Dubbel (34:07): Ik wel. Maar het is, het is een kwestie van smaak en stijl.
Strogatz (34:11): Oké, maar het is dus een, het is een organisme dat XY is maar eierstokken heeft, ja. Of je kunt een organisme hebben dat X is. Het is geen orgaan. Het is een muis die XX heeft, maar testikels heeft.
Dubbel (34:24): Het is, het is sudoku. Het is alsof dit wetenschappelijke sudoku is.
Strogatz (34:30): Dat is geweldig.
Dubbel (34:30): Ja, we hadden eigenlijk geen specifieke hypothese, we zouden de wetenschap volgen. En wat we heel duidelijk vonden, is dat de muizen met twee X-chromosomen langer leefden dan die met XY. Dus de XX-muizen, ongeacht of ze opgroeiden met eierstokken en veel oestrogeen hadden, of ongeacht of ze testikels en veel testosteron hadden, het waren de XX-muizen die langer leefden in vergelijking met de XY. Dit was dus een beslissend genetisch experiment dat ons voor het eerst echt liet zien dat geslachtschromosomen bijdragen aan een lang leven van vrouwen.
(35:14) Nu, er was meer dat het experiment ons ook leerde. De muizen die het langst leefden van alle groepen, of de muizen die eierstokken hadden gecombineerd met de XX-chromosomen, die leefden tot de maximale langste levensduur, wat suggereert dat de hormonen die door de eierstokken worden geproduceerd, de eierstokken en de hormonen ook bijdragen aan de vrouwelijke levensduur. En dat testosteron misschien schadelijk is. Het antwoord was dus dat het belangrijkste statistische effect was dat geslachtschromosomen bijdragen aan de levensduur van vrouwen. Maar ook daar hadden de hormonen effect.
Strogatz (35:56): Dus van de vier geslachten waaruit we konden kiezen in deze sudoku die je hebt gemaakt, lijkt de traditionele vrouw, als ik het zo mag blijven noemen, de winnaar te zijn?
Dubbel (35:56): Door het langst te leven. Ja.
Strogatz (36:12): Hoe zit het met het ergste? Hoe zit het met degene die het kortst leeft, zou ik denken?
Dubbel (36:16): De XY met testikels? De XX-muizen, of ze nu opgroeiden met eierstokken of testikels, leefden langer dan de XY-muizen die opgroeiden met eierstokken of testikels. XX-muizen leefden ongeveer 15 tot 20% langer dan XY-muizen.
Strogatz (36:33): Dat is een enorm verschil. Het is echt, ik bedoel, ik neem aan dat het door elke statistische maatstaf als significant werd beschouwd. Uw statistici moeten hebben gezegd, klopt dat?
Dubbel (36:41): Absoluut. Heel, heel duidelijk significant, een heel duidelijk geslachtschromosoomeffect.
Strogatz (36:47): Nou, bedankt voor die zeer inspirerende en attente noot, Dena. Weet je, dit was echt een uitstekende discussie. Heel erg bedankt dat je vandaag bij ons bent gekomen.
Dubbel (36:55): Graag gedaan.
Omroeper (36:58): Wil je weten wat er gebeurt op de grenzen van wiskunde, natuurkunde, informatica en biologie? Raak verstrikt in Quanta Magazine, een redactioneel onafhankelijke publicatie ondersteund door de Simons Foundation. Onze missie is om fundamenteel wetenschappelijk en wiskundig onderzoek te belichten door middel van openbare journalistiek. Bezoek ons op quantamagazine.org.
Steve Strogatz (37: 22): De vreugde van waarom is een podcast van Quanta Magazine, een redactioneel onafhankelijke publicatie ondersteund door de Simons Foundation. Financieringsbeslissingen van de Simons Stichting hebben geen invloed op de selectie van onderwerpen, gasten of andere redactionele beslissingen in deze podcast of in Quanta Magazine. De vreugde van waarom wordt geproduceerd door Susan Valot en Polly Stryker. Onze redacteuren zijn John Rennie en Thomas Lin, met ondersteuning door Matt Carlstrom, Annie Melchor en Leila Sloman. Onze themamuziek is gecomponeerd door Richie Johnson. Ons logo is van Jackie King en het artwork voor de afleveringen is van Michael Driver en Samuel Velasco. Ik ben je gastheer, Steve Strogatz. Als je vragen of opmerkingen voor ons hebt, stuur dan een e-mail naar quanta@simonsfoundation.org. Bedankt voor het luisteren.
