Biokompatibel fokusert ultralyd leverer kreftmedisiner på mål – Physics World

Biokompatibel fokusert ultralyd leverer kreftmedisiner på mål – Physics World

Tidsstempel: 6. oktober 2023 4:30

Kontrollert lastfrigjøring ved hjelp av fokusert ultralyd
Kontrollert utløsning Hetteglasset til venstre inneholder en løsning med et fluorescerende pigment bundet i en mekanofor. I hetteglasset til høyre har pigmentet blitt frigjort fra mekanoforen ved eksponering for fokusert ultralyd. (Courtey: Caltech)

Fjernkontroll av kjemiske reaksjoner i biologiske miljøer kan muliggjøre et mangfold av medisinske anvendelser. Evnen til å frigjøre kjemoterapimedisiner på mål i kroppen, for eksempel, kan bidra til å omgå de skadelige bivirkningene forbundet med disse giftige forbindelsene. Med dette målet har forskere ved California Institute of Technology (Caltech) har skapt et helt nytt legemiddelleveringssystem som bruker ultralyd for å frigjøre diagnostiske eller terapeutiske forbindelser nøyaktig når og hvor de er nødvendige.

Plattformen, utviklet i laboratoriene til Maxwell Robb og Mikhail Shapiro, er basert rundt kraftfølsomme molekyler kjent som mekanoforer som gjennomgår kjemiske endringer når de utsettes for fysisk kraft og frigjør mindre lastmolekyler. Den mekaniske stimulansen kan gis via fokusert ultralyd (FUS), som trenger dypt inn i biologisk vev og kan påføres med submillimeter presisjon. Tidligere studier på denne metoden krevde imidlertid høye akustiske intensiteter som forårsaker oppvarming og kunne skade nærliggende vev.

For å muliggjøre bruk av lavere – og sikrere – ultralydintensiteter, vendte forskerne seg til gassvesikler (GV), luftfylte proteinnanostrukturer som kan brukes som ultralydkontrastmidler. De antok at GV-ene kunne fungere som akusto-mekaniske transdusere for å fokusere ultralydenergien: når de utsettes for FUS, gjennomgår GV-ene kavitasjon med den resulterende energien som aktiverer mekanoforen.

"Å bruke kraft gjennom ultralyd er vanligvis avhengig av svært intense forhold som utløser implosjonen av små oppløste gassbobler," forklarer medforfatter Molly McFadden i en pressemelding. "Deres kollaps er kilden til mekanisk kraft som aktiverer mekanoforen. Vesiklene har økt følsomhet for ultralyd. Ved å bruke dem fant vi ut at den samme mekanofor-aktiveringen kan oppnås under mye svakere ultralyd."

Rapporterer sine funn i Proceedings of National Academy of Sciences, demonstrerer forskerne at denne tilnærmingen eksternt kan utløse frigjøring av lastmolekyler fra mekanofor-funksjonaliserte polymerer ved bruk av biokompatibel FUS.

Utvikling av legemiddellevering

McFadden og kolleger identifiserte først de sikre ultralydparametrene for fysiologiske applikasjoner. Eksperimenter med 330 kHz FUS avslørte en biokompatibel øvre grense på 1.47 MPa topp undertrykk med en 4.5 % arbeidssyklus (3000 sykluser per puls), noe som resulterte i en akustisk intensitet på 3.6 W/cm2. I et vevslignende gelfantom førte disse parameterne til en maksimal temperaturøkning på bare 3.6 °C.

Forskerne undersøkte deretter om FUS kunne aktivere mekanoforholdige polymerer ved å bruke disse biokompatible parametrene. De studerte polymeren PMSEA som inneholdt en kjedesentrert mekanofor lastet med et fluorogent lite molekyl. Eksponering av en fortynnet løsning av denne polymeren for biokompatibel FUS i nærvær av GV-er resulterte i en sterk økning i fluorescens, noe som indikerer vellykket frigjøring av nyttelasten - omtrent 15 % frigjøring etter 10 minutter med FUS-eksponering. Viktigere, FUS-eksponering uten GV-ene utløste ikke en fluorogen respons, noe som bekrefter at GV-er spiller en viktig rolle som akustomekaniske transdusere.

Deretter undersøkte forskerne om systemet var egnet for mekanisk utløst medikamentfrigjøring. De konjugerte kjemoterapimidlet camptothecin til mekanoforen etterfulgt av polymerisering for å lage PMSEA-CPT, og brukte FUS for å gi kontrollert frigjøring. Etter 10 minutters eksponering for biokompatible FUS pluss GVs, ble ca. 8 % av camptothecin frigjort. Som funnet for det fluorogene molekylet, ble ingen medikamentfrigjøring påvist i fravær av GV.

I følge medforfatter Yuxing Yao, er dette første gang at FUS har blitt demonstrert for å kontrollere en spesifikk kjemisk reaksjon i biologiske omgivelser. "Tidligere har ultralyd blitt brukt til å forstyrre ting eller flytte ting," sier Yao. "Men nå åpner det denne nye veien for oss ved å bruke mekanokjemi."

For å vurdere plattformens fremtidige potensial for målrettet kjemoterapi hos pasienter, undersøkte forskerne dens cytotoksisitet vitro på lymfoblastlignende Raji-celler. Celler inkubert i to dager med PMSEA-CPT tidligere eksponert for FUS og GVs viste en betydelig reduksjon i levedyktighet. I motsetning til dette ble ingen signifikant cytotoksisitet sett i celler inkubert med PMSEA-CPT som ikke hadde blitt eksponert for FUS eller PMSEA-CPT eksponert for FUS, men uten GV.

"Den mekanisk utløste frigjøringen av molekylære nyttelaster fra polymerer i vandige medier illustrerer kraften til denne tilnærmingen for ikke-invasiv bioimaging og terapeutiske anvendelser av polymermekanokjemi," skriver forskerne. "Mere generelt viser denne studien en tilnærming for å oppnå fjernkontroll av spesifikke kjemiske reaksjoner under biomedisinsk relevante forhold med den spatiotemporale presisjonen og vevspenetrasjonen som tilbys av FUS."

Etter disse innledende testene under kontrollerte laboratorieforhold, planlegger forskerne nå å teste plattformen deres i levende organismer. "Vi jobber med å oversette denne grunnleggende oppdagelsen til in vivo applikasjoner for medikamentlevering og andre biomedisinske teknologier," forteller Robb Fysikkens verden.

Tidstempel:

Mer fra Fysikkens verden