CHAPEL HILL – Forskere ved UNC School of Medicine har gjort den overraskende oppdagelsen at et molekyl kalt EdU, som ofte brukes i laboratorieeksperimenter for å merke DNA, faktisk gjenkjennes av menneskeceller som DNA-skade, noe som utløser en løpsk prosess med DNA-reparasjon som til slutt blir dødelig for berørte celler, inkludert kreftceller.
Oppdagelsen, publisert i Proceedings of National Academy of Sciences, peker på muligheten for å bruke EdU som grunnlag for en kreftbehandling, gitt dens toksisitet og dens selektivitet for celler som deler seg raskt.
"De uventede egenskapene til EdU antyder at det ville være verdt å gjennomføre ytterligere studier av potensialet, spesielt mot hjernekreft," sa seniorforfatter av studien. Aziz Sancar, MD, PhD, Sarah Graham Kenan professor i biokjemi og biofysikk ved UNC School of Medicine og medlem av UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. "Vi ønsker å understreke at dette er en grunnleggende, men viktig vitenskapelig oppdagelse. Det vitenskapelige samfunnet har mye arbeid foran seg for å finne ut om EdU faktisk kan bli et våpen mot kreft.»
Aziz Sancar, MD, PhD (UNC-CH-bilde)
EdU (5-ethynyl-2′-deoksyuridin) er egentlig et populært vitenskapelig verktøy som først ble syntetisert i 2008 som en analog, eller kjemisk etterligning, av DNA-byggesteinen tymidin - som representerer bokstaven "T" i DNA-koden til adenin ( A), cytosin (C), guanin (G) og tymin (T). Forskere legger EdU til celler i laboratorieeksperimenter for å erstatte tymidin i DNA. I motsetning til andre tymidinanaloger har den et praktisk kjemisk "håndtak" som fluorescerende probemolekyler vil binde seg tett til. Den kan dermed brukes relativt enkelt og effektivt til å merke og spore DNA, for eksempel i studier av DNA-replikasjonsprosessen under celledeling.
Siden 2008 har forskere brukt EdU som et verktøy på denne måten, som publisert i tusenvis av studier. Sancar, som vant Nobelprisen i kjemi i 2015 for sitt banebrytende arbeid med DNA-reparasjon, er en slik vitenskapsmann. Da laboratoriet hans begynte å bruke EdU, observerte teamet hans uventet at EdU-merket DNA utløste en DNA-reparasjonsrespons selv når den ikke ble utsatt for DNA-skadelige midler, for eksempel ultrafiolett lys.
"Det var ganske et sjokk," sa Sancar. "Så vi bestemte oss for å utforske det videre."
Etter å ha fulgt opp den merkelige observasjonen, oppdaget teamet at EdU, av årsaker som fortsatt er uklare, endrer DNA på en måte som provoserer en reparasjonsrespons kalt nukleotideksisjonsreparasjon. Denne prosessen involverer fjerning av en kort strekning av skadet DNA og re-syntese av en erstatningstråd. Dette er mekanismen som reparerer mest skade fra ultrafiolett lys, sigarettrøyk og DNA-endrende kjemomedisiner. Forskerne kartla EdU-indusert eksisjonsreparasjon ved høy oppløsning og fant at det forekommer på tvers av genomet, og det forekommer tilsynelatende igjen og igjen, siden hver ny reparasjonsstreng inkluderer EdU og dermed provoserer reparasjonsresponsen på nytt.
Det hadde vært kjent at EdU er moderat giftig for celler, selv om mekanismen for toksisiteten hadde vært et mysterium. Teamets funn tyder sterkt på at EdU dreper celler ved å indusere en løpsk prosess med nytteløs eksisjonsreparasjon, som til slutt fører til at cellen avslutter seg selv gjennom en programmert celledødsprosess kalt apoptose.
Denne oppdagelsen var interessant i seg selv, sa Sancar, fordi den antydet at forskere som bruker EdU for å merke DNA, må ta hensyn til utløsningen av løpende eksisjonsreparasjon.
"Når vi snakker, bruker hundrevis og kanskje tusenvis av forskere EdU for å studere DNA-replikasjon og celleproliferasjon i laboratorieeksperimenter uten å vite at menneskelige celler oppdager det som DNA-skade," sa Sancar.
Sancar og kolleger innså også at EdUs egenskaper kan gjøre det grunnlaget for et effektivt hjernekreftmedisin fordi EdU blir inkorporert i DNA bare i celler som aktivt deler seg, mens de fleste friske celler i hjernen ikke deler seg. Dermed kunne EdU i prinsippet drepe hurtigdelende krefthjerneceller samtidig som de sparer ikke-delende, friske hjerneceller.
Sancar og teamet hans håper å forfølge oppfølgingssamarbeid med andre forskere for å undersøke EdUs egenskaper som et kreftmiddel.
"Tidligere studier har allerede funnet bevis på at EdU dreper kreftceller, inkludert hjernekreftceller, men merkelig nok har ingen noen gang fulgt opp disse resultatene," sa Sancar.
(C) UNC-CH
