Kan vi stoppe hjertet fra å eldes? Denne banebrytende genetiske studien er en start

Hjerter er ikke ment å bli knust. Men med alderen skjer det. Selv med et sunt kosthold og trening, ettersom alderen vår sakte øker, øker også risikoen for tilstoppede arterier, sprø blodårer og til slutt hjertesvikt.

Hvorfor?

Forskere har lenge forsøkt å løse mysteriet om hvordan aldring har sammenheng med økt risiko for hjertesykdom, en dominerende morder i vår tid. Det er et tøft problem: mange biologiske aspekter, som strekker seg fra natur til pleie, kan subtilt påvirke hjertehelsen. For å løse mysteriet har noen eksperimenter vart i over et halvt århundre og skalert til hundretusenvis av mennesker.

De gode nyhetene? Vi har ledetråder. Med alderen endrer hjerteceller drastisk funksjon, og sliter til slutt med å trekke seg sammen og frigjøres. En ny studie publisert i Natur aldring så dypt inn i genetisk kode for å avdekke hvorfor dette skjer.

Startet med et dusin frivillige fra 0 til 82 år gamle, sekvenserte teamet hele genomet til 56 hjertemuskelceller, eller kardiomyocytter. Resultatet er det første landskapsmaleriet av genetiske endringer i det aldrende hjertet. Etter hvert som vi blir eldre, blir hjertet truffet med en dobbel sjokk på DNA-nivå. Cellenes genetiske kode brytes fysisk ned, mens deres evne til å reparere DNA eroderer.

Det er en stor overraskelse. I likhet med hjerneceller er kardiomyocytter det biologiske sluttspillet, ved at de ikke lenger kan dele seg i nyere og yngre avkom. Disse celletypene har generelt en slags beskyttende "rustning", ved at de er mindre utsatt for mutasjoner.

Ikke slik for kardiomyocytter. Sammenlignet med nevroner, akkumulerer cellene raskt DNA-skader med alderen, og tre ganger raskere, til tross for at nevroner er en svært intrikat og spesielt delikat celletype.

"Når du blir eldre og får flere mutasjoner, legger du til skadelige effekter som kan presse hjertet forbi et vendepunkt til sykdom," sa studieforfatter Dr. Ming Hui Chen, en kardiolog ved Boston Children's Hospital. "Det kan komme til et punkt hvor så mye DNA er skadet at hjertet ikke lenger kan slå godt."

Resultatene gir oss et fugleperspektiv av det aldrende hjertet. Som et puslespill gir de "et paradigme for å forstå påvirkningen av aldring på hjertedysfunksjon," skrev forfatterne.

Gi hjertet ditt en pause

Kardiomyocytter er tøffe skapninger. Se for deg en pumpe som automatisk og pålitelig spruter akkurat riktig mengde blod, med et fornuftig trykk, for å vanne hele kroppen din med næringsstoffer. Hvis du har gjort noen form for rørleggerarbeid, er det tøft. Likevel fungerer disse cellene synkronisert, stort sett uten hikke, for hele livet. Det er en delikat balanse: for lite trykk eller hastighet fratar hjernen og andre ekstremiteter blod. For mye, og det er som å sprute en stor hageslange med væske, ved høyt trykk, inn i en liten urt som spirer i en startgryte.

Som en hageslange av gummi slites kardiomyocytter ned med alderen. De fleste tilfeller av hjertesvikt skjer hos personer over 65 år, selv når de er relativt friske - det vil si uten høyt blodkolesterol, blodtrykk eller andre vanlige risikofaktorer. Men ikke alt.

"Noen individer med lav eller middels risiko basert på tradisjonelle risikofaktorer opplever fortsatt hjertesykdom, noe som tyder på at ytterligere, uidentifiserte faktorer kan være viktige," skrev forfatterne. Hva annet er det som driver hjertesykdom i den eldre befolkningen?

Løsne My Hearts DNA

For å takle spørsmålet vendte teamet seg til et kraftig genetisk verktøy: enkeltcellesekvensering, som transkriberer DNA-kjeden til hver analyserte celle. Teknikken fanger individualitet - for eksempel genetiske og andre endringer - som ellers ville blitt tilslørt hvis man analyserer og snitter hundrevis av celler samtidig.

Mangfoldet av en celles genom var front og sentrum i studiedesignet. "Dette er første gang somatiske mutasjoner har blitt sett på i det menneskelige hjertet på enkeltcellenivå," sa studieforfatter Dr. Sangita Choudhury.

Teamet gikk inn på hvordan hjertecellenes DNA-signatur endres med alderen. Disse typene mutasjoner kalles "somatiske mutasjoner" fordi de ikke kan overføres til neste generasjon.

Ikke alle celler er bygget like. Noen, som leverceller, kan håndtere en god del skade og fylle på seg selv. Andre, som kardiomyocytter, kan ikke lenger dele seg, og må ta DNA-skader selv. Med alderen kan disse cellene akkumulere genetiske mutasjoner. De er vanskelige: de fleste har ingen åpenbare effekter, men noen, som en skrekkfilmskurk, kan stille utløse celler til å bli kreft, eller til og med drepe dem. Disse mutasjonene har tidligere vært knyttet til koronarsykdom, en viktig årsak til hjerteproblemer med alderen.

I et forsøk på å fange mutasjonssignaturer som fører til hjertesykdom, tok teamet et dypdykk inn i genene til donerte hjerter fra mennesker som spenner fra spedbarnsalderen til eldre. Ved å isolere kjernene – den runde, aprikosfrølignende strukturen som huser DNA – evaluerte de metoden deres og sammenlignet deretter genetiske sekvenser fra tre forskjellige aldersgrupper.

De fokuserte på en hovedforskjell: enkeltnukleotidmutasjoner (også kalt enkeltnukleotidpolymorfismer, eller SNP). Disse endringene er enkle: de er en enkeltbokstavsbytte i genomet i stedet for, for eksempel, en hel del som er reversert eller duplisert. SNP-er, når de evalueres som en helhet, inneholder et vell av informasjon. De er den vanligste formen for somatiske mutasjoner.

Som pinner som markerer reiser på et verdenskart, med nok SNP-mutasjoner, er det mulig å konstruere et helt "kart" eller signatur som kobler til spesifikke biologiske prosesser eller sykdommer. For eksempel er det et kart for cellulære endringer knyttet til røyketobakk eller problemer med DNA-reparasjon.

"Å forstå mutasjonssignaturene og deres dannelsesmekanisme kan føre til at vi oppdager mekanismen for DNA-skade og sykdomsprogresjon i det aldrende hjertet," sa forfatterne.

Etter å ha sekvensert nesten 60 prøver, jobbet teamet med en algoritme for å analysere dataene, og sammenlignet dem med en velkjent kreftsignaturdatabase kalt COSMIC. DNA-redigeringene økte med alderen, og mutasjonstypene passet inn i fire forskjellige typer signaturer. Signatur A, for eksempel byttet ut DNA-bokstavene C og T. Selv om det kanskje ikke høres så mye ut, forestill deg å erstatte alle C-ene i denne artikkelen med T-er, eller omvendt - det ville bryte hele teksten ned.

Ved å se nærmere på det molekylære grunnlaget for signaturene, fant teamet en potensiell årsak til hjertealdring og dysfunksjon: oksidativt stress. Disse molekylene, som er et uheldig biprodukt av en celles normale metabolisme, fungerer som små kanonkuler og skaper kaos inne i celler, DNA og deres membraner. Mens yngre celler normalt har en måte å avverge de ondskapsfulle angrepene på, mister eldre gradvis denne evnen. Resultatet er ikke pent. Hjerteceller, for eksempel, kan ende opp med skadede DNA-bokstaver mens de samtidig får genom-reparasjonsmekanismen ødelagt.

På en måte er det ikke så overraskende, sa Chen. "Fordi hjertet alltid pumper, bruker det mye energi," som produserer kjemikalier som kan skade DNA. Det som kom som et sjokk var hjertets spesielle evne til å avverge skaden. Kardiomyocytter har kraften til å doble opp kromosomene sine, og bufre mot ubøyelige angrep på deres DNA.

Foreløpig viser studien bare at somatiske mutasjoner øker med alderen, noe som korrelerer med skadede hjerteceller. Om DNA-bokstavbyttes årsaken hjerteskader gjenstår å fastslå. Men studien er den første for å dissekere hjertesykdom på enkeltcellenivå i stor skala. Det er som å gå fra amatørkikkert til James Webb-romteleskopet – vi kan nå analysere hver eneste celle, som en stjerne på himmelen, ved å analysere DNA-et i et aldrende hjerte.

Kardiomyocytter til side, "Vi ønsker også å se på forskjellige celletyper i hjertet," sa Choudhury. "Vi har bare rørt toppen av isfjellet."

Bilde Credit: AnaitSmi / Shutterstock.com