Svulster er et resultat av en opphopning av genmutasjoner som øker risikoen med alderen. Imidlertid, i motsetning til mennesker, ser det ut til at elefanter motvirker denne trenden. Til tross for deres store kroppsstørrelse og en forventet levealder som kan sammenlignes med mennesker, er kreftdødeligheten hos elefanter anslått til mindre enn 5 % (i stedet for opptil 25 % hos mennesker).
Elefanter har 20 kopier av p53-genet, kjent som "vokteren av genomet." Ifølge forskere er elefanters høye motstand mot kreft knyttet til disse genene.
I en ny studie viser forskere fra syv forskningsinstitusjoner, inkludert University of Oxford og University of Edinburgh, brukte banebrytende bioinformatisk modellering for å identifisere de molekylære interaksjonene til p53-proteinet som er kjent for å gi beskyttelse mot kreft.
P53 regulerer reparasjonsmekanismene til DNA. Det stopper også ukontrollert cellevekst. Aktivering av dette proteinet skjer når DNA er skadet. Ved aktivering hjelper det å orkestrere en respons som stopper DNA-replikasjon og reparerer eventuelle ukorrigerte kopier av cellen. I replikerte celler med uskadet DNA er p53-reparasjonsaktiviteten unødvendig og inaktiveres av et annet protein, onkogenet MDM2 E3 ubiquitinligase.
Friske celler som formerer seg og replikerer, reparerer skadede celler og eliminerer celler med mislykkede reparasjoner eller betydelig skade, avhenger av den regulerte interaksjonen, eller "håndtrykket", mellom p53 og MDM2.
Elefanter ser ut til å ha 40 alleler, eller versjoner, fra sine tjue p53-gener, men hver er strukturelt litt annerledes. Dette gir elefanter et bredere spekter av molekylære anti-kreft-interaksjoner enn mennesker med bare to alleler fra et enkelt gen.
Takket være biokjemisk analyse og datasimuleringer, kunne forskere skille håndtrykk-interaksjonen mellom elefantens forskjellige p53-isoformer og MDM2. De fant at de mindre variasjonene i molekylær sekvens forårsaker forskjellige molekylære strukturer for hvert av p53-molekylene. De mindre strukturelle variasjonene endrer isoformens tredimensjonale struktur og håndtrykket mellom p53 og MDM2 betraktelig.
Forskerteamet fant at på grunn av endringene i kodende sekvenser og molekylstruktur, slapp flere p53 fra interaksjonen med MDM2 som normalt ville resultere i inaktivering av dem.
Medforfatter professor Robin Fåhraeus, INSERM, Paris, sa: "Dette er en spennende utvikling for vår forståelse av hvordan p53 bidrar til å forebygge kreftutvikling. Hos mennesker er det samme p53-proteinet som er ansvarlig for å bestemme om celler skal slutte å proliferere eller gå inn i apoptose, men hvordan p53 tar denne avgjørelsen har vært vanskelig å belyse. Eksistensen av flere p53 isoformer i elefanter med forskjellig kapasitet til å samhandle med MDM2 tilbyr en spennende ny tilnærming til å kaste nytt lys over p53s tumorundertrykkende aktivitet.»
Tilsvarende forfatter, Dr. Konstantinos Karakostis, Autonomous University of Barcelona, bemerket: "Konseptuelt etablerer akkumuleringen av strukturelt modifiserte p53-pooler, som kollektivt eller synergistisk samregulerer responsene på forskjellige påkjenninger i cellen, en alternativ mekanistisk modell for celleregulering av høy potensiell betydning for biomedisinske anvendelser."
Tidsreferanse:
- Monikaben Padariya, Mia-Lyn Jooste et al. Elefanten utviklet p53-isoformer som unnslipper MDM2-mediert undertrykkelse og kreft. Molekylærbiologi og Evolusjon, bind 39, utgave 7, juli 2022, msac149. GJØR JEG: 10.1093/molbev/msac149
