Hvordan hjernen beskytter seg mot blodbårne trusler | Quanta Magazine

Nok halvliter øl kan få deg til å falle av barkrakken eller høylytt resitere tekster til tidlig 2000-talls syltetøy for totalt fremmede, fordi alkohol kan komme forbi et av de sterkeste forsvarene i kroppen. Hvis du noen gang har vært full, høy eller døsig av allergimedisiner, har du opplevd hva som skjer når noen molekyler beseirer forsvarssystemet kalt blod-hjerne-barrieren og kommer inn i hjernen.

Innebygd i veggene til de hundrevis av kilometer med kapillærer som slynger seg gjennom hjernen, hindrer barrieren de fleste molekylene i blodet i å nå sensitive nevroner. På samme måte som hodeskallen beskytter hjernen mot ytre fysiske trusler, beskytter blod-hjerne-barrieren den mot kjemiske og patogene.

Selv om det er en fantastisk prestasjon av evolusjon, er barrieren i stor grad en plage for medikamentutviklere, som har brukt flere tiår på å prøve å selektivt overvinne den for å levere terapi til hjernen. Biomedisinske forskere ønsker å forstå barrieren bedre fordi dens feil ser ut til å være nøkkelen til enkelte sykdommer og fordi manipulering av barrieren kan bidra til å forbedre behandlingen av visse tilstander.

"Vi har lært mye i løpet av det siste tiåret," sa Elizabeth Rhea, en forskningsbiolog ved University of Washington Medicine Memory and Brain Wellness Center. Men "vi står definitivt fortsatt overfor utfordringer med å få frem substrater og terapeutiske midler."

Beskyttelse, men ikke en festning

Som resten av kroppen trenger hjernen sirkulerende blod for å levere essensielle næringsstoffer og oksygen og for å frakte bort avfall. Men blodkjemien svinger konstant, og hjernevev er ekstremt følsomt for dets kjemiske miljø. Nevroner er avhengige av presise utgivelser av ioner for å kommunisere - hvis ioner kunne strømme fritt ut av blodet, ville den presisjonen gå tapt. Andre typer biologisk aktive molekyler kan også tvinge de delikate nevronene, forstyrre tanker, minner og atferd.

"Det er virkelig der for å kontrollere miljøet for riktig hjernefunksjon," sa Richard Daneman, en førsteamanuensis i farmakologi ved University of California, San Diego.

Så blod-hjerne-barrieren gir beskyttelse, men det er ikke en diskret struktur som veggene rundt en festning. I stedet refererer begrepet til de unike egenskapene til blodårene i hjernen og de til nabohjernecellene som vikler seg tett rundt disse karene.

De fleste av kroppens kapillærer er "lekke" på molekylært nivå for å tillate fri flyt av næringsstoffer og andre stoffer. Deres permeabilitet er avgjørende for funksjonen til organer som nyre og lever.

Men hjernens blodårer er bygget til en høyere, mindre lekk standard. Endotelcellene som utgjør kapillærveggene er festet tett sammen av strukturer som kalles tight junctions. Tynne parallelle proteintråder holder cellene sammen som "ledninger gjennom mursteinene," sa Elisa Konofagou, professor i biomedisinsk ingeniørfag og radiologi ved Columbia University. Noen få typer molekyler kan komme forbi, men i små mengder. Og de er stort sett veldig små og vannløselige.

Men hjernen trenger også mange andre molekyler som glukose og insulin, som ikke klarer å klemme seg mellom tight junctions. Barrieren er derfor også foret med pumper og reseptorer som, i likhet med sprettere for en eliteklubb, bare tillater visse molekyler - og raskt kaster ut de fleste overtredere. Utenfor selve kapillærveggen er lag med støttende celler inkludert pericytter og astrocytter, som også bidrar til å opprettholde barrieren og justere dens permeabilitet.

Ikke desto mindre, til tross for alle disse lagene med beskyttelse, kommer noen uønskede stoffer pålitelig gjennom til hjernen. Etanol, hovedingrediensen i alkoholholdige drikker, kan ganske enkelt diffundere gjennom cellemembraner. Noen molekyler ligner for mye på de nødvendige til å holdes utenfor. Hvis du noen gang har lurt på hvorfor reseptfrie antihistaminer mot allergier gjør deg søvnig, er det fordi de sklir gjennom barrieren og kommer til nevronene dine. (Nyere, ikke-døsige antihistaminer trenger ikke inn i barrieren og virker bare på immunceller i blodet.)

Blod-hjerne-barrieren er "der for å levere det hjernen trenger," sa Daneman. Men ikke alle deler av hjernen trenger de samme molekylene, så barrieren er ikke den samme overalt. Barrieren i luktepæren, for eksempel, virker annerledes og har en annen proteinsammensetning enn barrieren i hippocampus, sa Rhea.

Faktisk har noen deler av hjernen ikke en tradisjonell blod-hjerne-barriere i det hele tatt. I choroid plexus, et vev i de store hulrommene i hjernen som produserer cerebrospinalvæske (CSF), er veggene i blodårene mye lekkerere. De må være fordi "blod-CSF"-barrieren til choroid plexus trenger å skille ut en halv liter CSF inn i hjernen hver dag, og den typen produksjon krever store mengder vann, ioner og næringsstoffer fra blodet.

Selv om denne beskyttelsesfunksjonen ikke er perfekt, er den så universelt nyttig at hver organisme med et komplekst nervesystem har noe som ligner en blod-hjerne-barriere, sa Daneman.

Selv fluer og andre insekter, som ikke har blodårer, har en. Deres ekvivalent av blod renner ganske enkelt gjennom organer inne i eksoskjelettet, men deres ekvivalent til en hjerne er omhyllet i beskyttende gliaceller.

Et "ozonlag"

Når barrieren bryter ned, bringer det en bølge av problemer til hjernen. Blod-hjerne-barrieren "er som ozonlaget for jorden," sa Berislav Zlokovic, leder av avdelingen for fysiologi og nevrovitenskap ved Keck School of Medicine ved University of South California. Akkurat som å åpne et hull i det tynne atmosfæriske laget førte til at skadelig stråling oversvømmet planeten, kan åpning av blod-hjerne-barrieren føre til at skadelige molekyler oversvømmer hjernen.

Mange grupper undersøker hvordan barrieren endres under sykdom eller skade. En nedbrytning av blod-hjerne-barrieren er for eksempel et kjennetegn ved Alzheimers sykdom. En fersk studie i tidsskriftet Nature Neuroscience kartla betydelige endringer i genuttrykk i blod-hjerne-barriereceller i hjernen til Alzheimer-pasienter. Ved multippel sklerose brytes blod-hjerne-barrieren ned, noe som fører til et overløp av immunsystemceller i hjernen som deretter angriper den beskyttende isolasjonen rundt nevroner. Traumatiske hjerneskader og slag kan også åpne opp barrieren og forårsake potensielt irreversible skader.

Selektiv åpning eller lukking av blod-hjerne-barrieren kan imidlertid være fordelaktig. Mange potensielt nyttige legemidler kan ikke komme forbi barrieren. Det er delvis fordi mye av fremgangen i å studere blod-hjerne-barrieren ble hindret av tekniske begrensninger, hvorav mange siden har blitt overvunnet med ny teknologi, sa Maria Lehtinen, leder i pediatrisk patologiforskning ved Boston Children's Hospital. "Jeg tror dette er en veldig spennende tid for feltet."

De siste årene har mange grupper nullstilt seg på en "trojansk hest"-tilnærming der medisiner piggyback inn i hjernen ved å holde på molekyler som naturlig kan passere barrieren. Annet arbeid har sett på bruk av målrettet ultralyd for å åpne opp deler av barrieren og levere medikamenter for å behandle Parkinsons sykdom og andre plager. I en fersk studie i Vitenskap Fremskritt, for eksempel leverte forskere fluorescerende proteiner inn i hjernen til makaker ved å åpne blod-hjerne-barrieren med ultralyd. De jobber nå med å tilpasse denne tilnærmingen til levering av genterapimedisiner som kan bekjempe Parkinsons sykdom.

Der hvor blod-hjerne-barrieren en gang ble sett på som en statisk, uforanderlig vegg, ser forskere nå på den som dynamisk og "levende," sa Lehtinen. Det "vokser og utvikler seg sannsynligvis på forskjellige måter i forskjellige deler av nervesystemet." Det knirker midlertidig opp naturlig når vi er i dyp REM-søvn eller når vi trener. Det endres med eksponering for hormoner og medikamenter, og stenger gamle veier for inntreden eller åpner nye. Når noen molekyler binder seg til barrieren, kan cellene noen ganger signalisere til hjernen hvordan de skal handle uten noen gang å slippe molekylet gjennom, sa Rhea.

Så i stedet for en steinvollen rundt en middelalderfestning, er blod-hjerne-barrieren som en magisk vegg der dører vises og forsvinner, og vinduer vokser seg større og mindre. Noen deler smuldrer opp, noen deler bygges tilbake - og det er i stadig endring.

Blod-hjerne-barrieren er "aldri statisk," sa Rhea. "Det er aldri bare denne muren som må overvinnes."

Redaktørens notat: Maria Lehtinen er etterforsker ved Simons Foundations Autism Research Initiative (SFARI) og Richard Daneman har tidligere mottatt midler fra Simons Foundation. Simons Foundation finansierer også Quanta som et redaksjonelt uavhengig magasin. Finansieringsbeslutninger har ingen innflytelse på vår dekning.