WASHINGTON DC - Bukspyttkjertelkreft er en av de dødeligste krefttypene - i USA er det anslått at over 88 prosent av mennesker vil dø av sykdommen innen fem år etter diagnosen. En årsak til denne dystre prognosen er at flertallet av kreft i bukspyttkjertelen blir diagnostisert etter at sykdommen allerede har spredt seg, eller metastasert, til andre deler av kroppen. En annen grunn er at kreft i bukspyttkjertelen er spesielt utfordrende å behandle, da disse svulstene ofte er resistente mot standard kreftmedisiner.
National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (NIBIB) finansierte forskere utvikler en ny metode for å behandle denne dødelige sykdommen. Deres studere, nylig publisert i Naturbiomedisinsk ingeniørfag, kombinerte en injiserbar radioaktiv gel med systemisk kjemoterapi i flere musemodeller av kreft i bukspyttkjertelen. Behandlingen resulterte i tumorregresjon i alle deres evaluerte modeller, et resultat uten sidestykke for denne genetisk mangfoldige og aggressive krefttypen.
"Strålebehandlinger leveres vanligvis eksternt, noe som utsetter sunt vev for stråling og begrenser dosen som en svulst mottar, og til slutt begrenser dens effektivitet," sa David Rampulla, Ph.D., direktør for avdelingen for Discovery Science & Technology ved NIBIB. "Det radioaktive biomaterialet som er undersøkt i denne prekliniske studien kan injiseres direkte inn i svulsten, noe som muliggjør en lokalisert tilnærming. Dessuten tillater dette biologisk nedbrytbare biomaterialet høyere kumulative stråledoser enn andre implanterbare strålebehandlinger.»
Brachyterapi - der en strålekilde er plassert inne i kroppen - kan brukes til å behandle flere forskjellige typer kreft. Prostatakreft i tidlig stadium kan for eksempel behandles med "frø"-brachyterapi, hvor mange små metallfrø som inneholder et radioaktivt stoff, implanteres i prostata. Mens disse frøene kan begrense sunt vevs eksponering for stråling, forhindrer deres metallhus bruken av kraftige strålingspartikler, kjent som alfa- og beta-emittere, som er mer effektive til å drepe kreftceller. I tillegg, på grunn av deres lille størrelse, er rundt 100 frø vanligvis nødvendig for behandling av prostatakreft (med hvert enkelt frø som krever en injeksjon). Til dags dato har ikke brachyterapitilnærminger forbedret kliniske resultater blant pasienter med kreft i bukspyttkjertelen.
Den nåværende studien undersøker en ny type brakyterapi. I stedet for å levere stråling ved hjelp av et metallfrø eller et kateter, undersøker studieforfatterne bruken av en radioaktiv biopolymer som injiseres direkte inn i svulsten. I tillegg til å være biologisk nedbrytbar, har biopolymeren en unik egenskap - den er konstruert for å gå over fra en væske ved romtemperatur til en gellignende tilstand når den varmes opp til kroppstemperatur. Når biopolymeren stivner, forblir den i svulsten og kan ikke lett spre seg til omkringliggende sunt vev.
"Biopolymeren vår er avledet fra elastin, et rikelig protein som det finnes i bindevevet i hele kroppen," forklarte førsteforfatter Jeff Schaal, Ph.D., som utførte dette arbeidet ved Duke University. «Ved å tukle med sammensetningen av denne biopolymeren, kan vi kontrollere den nøyaktige temperaturen der den går fra en væske til en gel. Og fordi vi ikke omslutter den radioaktive polymeren i et beskyttende metallfrø, kan vi bruke forskjellige - og mer potente - isotoper, noe som lar oss levere en høyere stråledose enn konvensjonell frøbrachyterapi."
Den radioaktive isotopen som brukes i denne proof-of-concept-behandlingen er jod-131 (eller I-131), som frigjør høyenergipartikler kjent som beta-partikler. Beta-partikler forårsaker DNA-skade og dreper bestrålte celler, men de kan ikke reise veldig langt - bare noen få millimeter (så toksisitet utenfor målet er begrenset). I-131 har blitt brukt til å behandle kreft i skjoldbruskkjertelen i flere tiår og har en veletablert sikkerhetsprofil, sa Schaal.
Det prekliniske behandlingsregimet som ble evaluert i denne studien. Den radioaktive biopolymeren (131I-ELP, hvor ELP står for elastinlignende polypeptid) injiseres i bukspyttkjertelsvulsten, og det radiosensibiliserende kjemoterapeutiske stoffet paklitaksel tilføres systemisk. Kreditt: Chilkoti lab.
Bukspyttkjertelkreft behandles noen ganger med en kombinasjon av stråling og spesifikke kjemoterapeutiske midler som gjør strålingen mer effektiv. Disse "radiosensibiliserende" medikamentene virker ved å forlenge cellens replikasjonsprosess - spesielt når dens DNA blir eksponert, forklarte Schaal. Det eksponerte DNA er mer følsomt for stråling og er mer sannsynlig å bli uopprettelig skadet av det, noe som til slutt resulterer i celledød.
I kombinasjon med et radiosensibiliserende kjemoterapeutika kjent som paklitaksel, evaluerte studieforfatterne deres radioaktive biopolymer i flere forskjellige bukspyttkjertelkreftmodeller, nøye utvalgt for å reflektere ulike aspekter ved kreft i bukspyttkjertelen (f.eks. vanlige mutasjoner, tumorkarakteristikker, tumortetthet eller behandlingsresistens). Blant alle modellene som ble testet, reagerte nesten hver mus, noe som betyr at svulstene enten krympet eller helt forsvant. "Responsratene vi så i modellene våre var enestående," sa Schaal. "Etter en grundig gjennomgang av litteraturen har vi ennå ikke funnet et annet behandlingsregime som viser en så robust respons i flere og genetisk forskjellige modeller av kreft i bukspyttkjertelen." Videre, hos noen mus kom svulstene aldri tilbake i løpet av studien.
Da studieforfatterne evaluerte et gjeldende klinisk behandlingsregime - paklitaksel pluss ekstern strålestråling - var responsratene ikke på langt nær like imponerende: Tumorveksthastigheten ble bare hemmet, i stedet for at svulster krympet eller forsvant. "I motsetning til ekstern strålestråling, som gis i korte støt, leverer brakyterapitilnærmingen vår stråling kontinuerlig," forklarte Schaal. "Vi fant at denne kontinuerlige beta-partikkelstrålingen endret mikromiljøet til svulsten og tillot paklitaksel å trenge bedre inn i tumorkjernen, noe som muliggjorde en synergistisk terapeutisk effekt."
Viktigere er at forskerne ikke observerte noen akutte toksisitetsproblemer i løpet av studien, med ubetydelige mengder radioaktivitet som akkumulerte i kritiske organer hos musene. De har tidligere rapportert at deres radioaktive biopolymer trygt brytes ned biologisk - med halveringstiden til gelen (omtrent 95 dager) som langt overgår halveringstiden til I-131 (omtrent åtte dager).
Forfatterne evaluerte ikke behandlingen deres ved metastatisk sykdom, men arten av deres tilnærming ville tillate biopolymerinjeksjoner på flere steder, for eksempel tumormasser i andre organer. Og mens denne studien forblir i det prekliniske stadiet, jobber studieforfatterne med å flytte denne behandlingen fremover. "Gruppen vår har samarbeidet med kliniske forskere for å utvikle og optimalisere systemet vårt for endoskopveiledet levering i en større dyremodell," sa seniorforfatter Ashutosh Chilkoti, Ph.D., professor ved Institutt for biomedisinsk ingeniørvitenskap ved Duke University. "Utfordringen med å ta dette - eller enhver ny behandling - til pasienter er imidlertid å finne støtte til å ta det gjennom kliniske studier."
Denne studien ble støttet av et tilskudd fra NIBIB (R01EB000188) og et tilskudd fra National Cancer Institute (NCI; tilskudd R35CA197616).
(C) NIH
