Molekylær fotobryter kan bidra til å skape bedre kreftmedisiner

Takket være målinger ved den sveitsiske røntgenfrielektronlaseren (SwissFEL) og den sveitsiske lyskilden (SLS), har forskere ved Paul Scherrer Institute (PSI) lykkes med å produsere de første videoene som viser hvordan et fotofarmakologisk medikament binder seg til og frigjør fra sitt proteinmål. Disse filmene kan bidra til å fremme vår forståelse av ligand-proteinbinding, kunnskap som vil være viktig for å designe mer effektive terapier.

Fotofarmakologi er et nytt felt innen medisin som involverer bruk av lysfølsomme legemidler for å behandle sykdommer som kreft. Legemiddelmolekylene inneholder molekylære «fotobrytere» som aktiveres av lyspulser når de har nådd målområdet i kroppen – for eksempel en svulst. Legemidlet deaktiveres deretter ved hjelp av en annen lyspuls. Teknikken kan bidra til å begrense de potensielle bivirkningene av konvensjonelle legemidler og kan også bidra til å dempe utviklingen av medikamentresistens.

I det nye arbeidet har forskere ledet av Maximilian Wranik og Jörg Standfuss studerte combretastatin A-4 (CA4), et molekyl som viser mye lovende som en anti-kreftbehandling. CA4 binder seg til proteinet tubulin – et viktig protein i kroppen som er viktig for celledeling – og bremser veksten av svulster.

Teamet brukte et CA4-molekyl som ble gjort lysfølsomt ved å legge til en azobenzenbro bestående av to nitrogenatomer. "I sin bøyde form binder dette molekylet seg perfekt til ligandbindingslommen i tubulin, men det forlenges ved lysbelysning som driver det bort fra målet," forklarer Standfuss.

Tubulin tilpasser seg den skiftende formen til CA4-molekylet

For bedre å forstå denne prosessen, som foregår på millisekunders tidsskalaer og på atomnivå, brukte Wranik og Standfuss en teknikk kalt tidsoppløst seriell krystallografi ved SLS-synkrotronen og SwissFEL.

Forskerne observerte hvordan CA4 ble frigjort fra tubulin og de påfølgende konformasjonsendringene som skjedde i proteinet. De fikk ni øyeblikksbilder 1 ns til 100 ms etter at CA4 hadde blitt deaktivert. De kombinerte deretter disse øyeblikksbildene for å produsere en video som avslørte at en cis-til-trans-isomerisering av azobenzenbindingen endrer CA4s affinitet for tubulin slik at det løsner seg fra proteinet. Tubulinet tilpasser seg på sin side til endringen i CA4s affinitet ved å "kollapse" bindingslommen like før ligandfrigjøring, før den dannes igjen.

"Ligandbinding og avbinding er en grunnleggende prosess som er kritisk for de fleste proteiner i kroppen vår," sier Standfuss. "Vi har vært i stand til å observere prosessen direkte i et kreftmedisinmål. Foruten den grunnleggende innsikten, håper vi at en bedre løsning av det dynamiske samspillet mellom proteiner og deres ligander vil gi oss en ny tidsmessig dimensjon for å forbedre strukturbasert legemiddeldesign."

Fotobrytere aktiverer selektivt individuelle nevroner

I den nåværende studien, detaljert i Nature Communications, fokuserte PSI-forskerne på reaksjonen som skjer på tidsskalaen nanosekund til millisekund. Imidlertid samlet de også data som dekker den fotokjemiske delen av reaksjonen fra femtosekunder til pikosekunder. De fullfører nå analysen av disse resultatene og håper å publisere en ny artikkel om dette arbeidet snart.

"Til syvende og sist ønsker vi å produsere en molekylær film som dekker hele reaksjonen av hvordan et fotofarmakologisk medikament endrer form over 15 størrelsesordener over tid," forteller Standfuss Fysikkens verden. "En slik tidsperiode vil tillate oss å få de lengste dynamiske strukturelle dataene for noen medikament-protein-interaksjon til dags dato."

• SEO-drevet innhold og PR-distribusjon. Bli forsterket i dag.
• Platoblokkkjede. Web3 Metaverse Intelligence. Kunnskap forsterket. Tilgang her.
• kilde: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/