Nanoteknologiplattform sensibiliserer kreftceller for immunterapi

Immunterapi – å utnytte kroppens eget immunsystem for å bekjempe kreft – har potensialet til å revolusjonere kreftbehandlingen. Men mens blodkreft som leukemi og lymfom reagerer godt på immunterapi mot kreft, viser solide svulster en begrenset respons.

En mulig årsak til denne ulikheten er det varierte uttrykket av overflateproteiner i forskjellige kreftformer. For eksempel uttrykkes det membranbundne proteinet SLAMF7 – som aktiverer immunsystemet og gir fagocytose (inntak) av kreftceller av immunceller – uttrykt av blodkreftceller, men ikke av solide svulster.

Med mål om å gjøre solide tumorceller mer mottakelige for immunterapi, har forskere ved Universitetet i Texas MD Anderson Cancer Center har utviklet en nanoteknologiplattform som trigger deres uttrykk for SLAMF7. Beskrevet i Natur Nanoteknologi, er plattformen basert på bispesifikke tumortransformerende nanopartikler (BiTNs) som omfatter en polymerkjerne konjugert med tumormålrettede ligander og SLAMF7.

"Med denne nye plattformen har vi nå en strategi for å konvertere en solid svulst, i det minste immunologisk, til å ligne en hematologisk svulst, som ofte har en mye høyere responsrate på immunterapibehandlinger," sier Wen Jiang, som ledet studien sammen med Betty Kim. "Hvis vi er i stand til å oversette og validere denne tilnærmingen i klinikken, kan det gjøre det mulig for oss å komme nærmere det maksimale aktivitetsnivået fra immunterapimedisiner med kreft som ikke tradisjonelt har respondert godt."

In vitro og in vivo evaluering

Forskerne undersøkte først plattformen vitro, ved bruk av HER2-positive brystkreftceller. De opprettet cellespesifikke BiTN-er for denne applikasjonen ved å konjugere nanopartikler med anti-HER2-antistoffer for å binde seg til tumorcellene, og SLAMF7 for å aktivere en immunrespons. Det resulterende nanokonjugatet – BiTN_HER – selektivt målrettet HER2-positive brystkreftceller og merket dem med SLAMF7.

Teamet bekreftet at BiTN_HER-merkede kreftceller provoserte et høyere nivå av fagocytose sammenlignet med ukonjugerte nanopartikler. BiTN_HER sensibiliserte også brystkreftcellene for behandling med et anti-CD47-antistoff, som blokkerer "ikke spis meg"-signalet fra tumorceller, og øker fagocytisk aktivitet ytterligere.

Deretter evaluerte teamet BiTN_HER hos mus med brystkreftsvulster av enten TUBO-celler, som uttrykker gnagerversjonen av HER2, eller 4T1-celler som mangler denne reseptoren. Behandling med BiTN_HER pluss anti-CD47 reduserte tumorbelastningen betydelig og forlenget overlevelsen av mus med TUBO-svulster; antitumoreffekten ble ikke observert i 4T1-svulstene.

Forskerne bemerker at kombinasjonsbehandlingen førte til betydelig tumorhemming sammenlignet med BiTNs eller anti-CD47 alene. En langsiktig toksisitetsstudie fant ingen signifikant forskjell i blodtall mellom ubehandlede og behandlede mus.

For å demonstrere allsidigheten til BiTN-plattformen, tilpasset forskerne nanopartikler for å målrette mot en annen tumorreseptor – folatreseptoren uttrykt av trippel-negativ brystkreft. De opprettet BiTN_Fo ved å erstatte anti-HER2-antistoffet med folat. BiTN_Fo målrettede og transformerte kreftceller til SLAMF7-uttrykkende celler. Som forventet, inkubering av 4T1-celler med BiTN_Fo og anti-CD47 førte til større fagocytose enn sett for TUBO-celler.

"Fordi dette er konstruerte konstruksjoner, kan dette brukes som en plug-and-play-tilnærming for å inkorporere forskjellige tumormålrettede midler eller immunmolekyler på overflaten av nanopartikkelen," sier Kim i en pressemelding.

Forskerne testet også BiTN_Fo i en spontan 4T1-metastase-musemodell, behandlet de primære svulstene med BiTN_Fo og anti-CD47 før kirurgisk reseksjon. Denne kombinasjonen hemmet lokal tilbakefall av sykdommen, men reduserte ikke fjernmetastaser eller forlenget total overlevelse. Tilsetning av anti-PD1 til behandlingen førte imidlertid til forlenget metastasehemming, med to av syv mus som viste langsiktig tumorfri overlevelse.

Til slutt, for å øke den translasjonsrelevansen til denne modellen ytterligere, undersøkte teamet et behandlingsregime etter kirurgi. Her ble svulster i mus resekert på dag 12 uten noen forbehandling, og deretter fra dag 15 ble dyrene behandlet med trippelkombinasjonen av BiTN_Fo, anti-CD47 og anti-PD1. Denne postoperative behandlingen hemmet metastaser og forlenget overlevelse – noe som indikerer at selv uten intratumoral behandling, kan BiTNs bidra til å eliminere gjenværende tumorceller og redusere systemisk sykdom.

Deretter fokuserer forskerne på å oversette denne nye teknologien til klinikken. "For å gjøre klinisk oversettelse enklere, utforsker vi en proteinbasert strategi der vi vil utvikle et bispesifikt protein som kan fungere på samme måte som BiTN," forteller Jiang Fysikkens verden. "Dette vil kreve litt protein-/antistoffteknologi, men vil sannsynligvis være lettere å tilfredsstille regulatoriske godkjenninger."