Forskere i Tyskland og USA har spådd den mest topologisk komplekse knuten som noen gang er funnet i et protein ved hjelp av AlphaFold, systemet for kunstig intelligens (AI) utviklet av Googles DeepMind. Deres fullstendige analyse av dataene produsert av AlphaFold avslørte også de første sammensatte knutene i proteiner: topologiske strukturer som inneholder to separate knuter på samme streng. Hvis de oppdagede proteinknutene kan gjenskapes eksperimentelt, vil det tjene til å verifisere nøyaktigheten til spådommer gjort av AlphaFold.
Proteiner kan foldes for å danne komplekse topologiske strukturer. De mest spennende av disse er proteinknuter - former som ikke ville løsne seg hvis proteinet ble trukket fra begge ender. Peter Virnau, en teoretisk fysiker ved Johannes Gutenberg University Mainz, forteller Fysikkens verden at det for tiden er rundt 20 til 30 kjente knuteproteiner. Disse strukturene, forklarer Virnau, reiser interessante spørsmål rundt hvordan de folder seg og hvorfor de eksisterer.
Et proteins form kan være nært knyttet til dets funksjon, men selv om det er noen teorier om funksjonaliteten og formålet med proteinknuter, er det lite harde bevis for å sikkerhetskopiere disse. Virnau sier at de kan bidra til å holde proteinene stabile, for eksempel ved å være spesielt motstandsdyktige mot termiske svingninger, men dette er åpne spørsmål. Mens proteinknuter er sjeldne, ser de også ut til å være svært bevart av evolusjon.
"Hvis et knuteprotein eksisterer, for eksempel i gjær, er det stor sannsynlighet for at det også er knyttet i det tilsvarende proteinet hos mennesker," forklarer Virnau. "Så dette er strukturer som har eksistert i hundrevis av millioner av år."
Et langvarig problem innen proteinknuteforskning har vært å finne og identifisere proteinknuter. Mens komplekse proteinstrukturer er blitt eksperimentelt bestemt i laboratoriet, kan dette være utfordrende og tidkrevende. Nylig utviklet DeepMind et AI-system kjent som AlphaFold som den hevder kan forutsi proteinstrukturer med utrolig hastighet og presisjon. Det dype læringssystemet fungerer på en stor database med kjente proteiner og deres aminosyresekvenser. Den bruker disse sekvensene og informasjonen om den primære strukturen til aminosyrer for å forutsi de tredimensjonale strukturene til proteinene. Treningen er basert på evolusjonære, fysiske og geometriske begrensninger av proteinstrukturer.
AlphaFold har spådd flere hundre tusen proteinstrukturer, hvorav de fleste ennå ikke er katalogisert. I dette siste verket, publisert i Proteinvitenskap, søkte Virnau og hans kolleger i AlphaFolds databank etter tidligere ukjente komplekse proteinknuter. De oppdaget ni nye knuter. Dette inkluderte de 7 første1-knute – en knute med syv krysspunkter som er den mest topologisk komplekse knuten som noen gang er funnet i et protein.
Forskerne fant også flere seks-kryssende komposittknuter. Disse inneholder hver to trefoil-knuter, som er knuter med tre kryssinger. De oppdaget også to tidligere ukjente knuter med fem viktige kryss, en 51-knute og en 52-knute.
Teamet jobber nå med biokjemiker Todd Yeates, ved University of California Los Angeles, for å lage proteinene identifisert av AlphaFold eksperimentelt for å bekrefte at de danner de forutsagte topologiske strukturene. "Jeg er ganske sikker på at vi vil være i stand til å bekrefte disse strukturene eksperimentelt," sier Virnau.
Kvantetilnærming avslører raskere proteinfolding
Hvis disse topologisk utfordrende strukturene kan lages eksperimentelt, vil det vise at AlphaFold fungerer som forventet og gi tillit til sine spådommer om mindre komplekse proteinformer. "Proteinknutene er kanskje bare et mindre aspekt av dette, men det kan likevel tjene som en validering av disse verktøyene generelt," forklarer Virnau.
I fremtiden kan det være mulig å bruke disse AI-verktøyene til proteinutvikling. Proteiner kan utformes som inneholder knuter og andre komplekse strukturer som gir dem funksjonalitet for spesifikke oppgaver, selv om dette er minst noen år unna.
