En ny kreftbehandling er en match made in heaven.
På den ene siden er CRISPR, genredigeringsteknologien som har tatt genteknologi med storm. Den andre er en terapi kalt CAR-T, som forvandler normale immunceller til supersoldater som jakter på spesifikke kreftformer.
Forskere har lenge forsøkt å kombinere disse to store fremskritt til en "faresone" for kreft - et cellulært jagerfly som jakter på nøyaktige kreftceller og tar pusten fra dem, hoste og pusten. (Top Gun, hvem som helst?)
Ideen er relativt enkel: CAR-T bruker genteknologi for å gi immunceller avanserte sporingsevner rettet mot en viss type kreft. CRISPR er verktøyet som setter inn sporingsgenene i immuncellene.
Men praktisk talt er duoen den "mest kompliserte terapien noensinne."
De genetiske redigeringene er skreddersydd for å angripe en persons egen kreft, og hver av deres svulster er oversådd med et spesifikt sett med proteiner. Nå, i en studie i Nature, testet et team basert ved University of California, Los Angeles, behandlingen på 16 personer med ulike kreftformer, for eksempel bryst- eller tykktarmskreft. Med hjelp fra en tilpasset algoritme designet forskerne en brigade av genetisk konstruerte immunceller for å målrette og ødelegge hver persons spesielle type kreft. Disse cellene kan finne personlige proteinmål, mens de sparer sunt vev.
I løpet av uker fant teamet at de redigerte immuncellene hadde albuet seg inn i kreftvevet så mye at de konstruerte cellene utgjorde 20 prosent av kreftprøven. Det er ikke en sølvkule - denne første prøven er bare for å vurdere sikkerheten. Men det viser at CRISPR og CAR-T-samarbeidet er gjennomførbart for kreftpasienter. Studien er et første skritt mot en potensiell overhaling av nåværende kreftbehandlinger, noe som gjør dem mer personlige og effektive og forårsaker færre bivirkninger.
"Det er sannsynligvis den mest kompliserte behandlingen som noen gang er forsøkt på klinikken," sa studieforfatter Dr. Antoni Ribas ved University of California, Los Angeles. "Vi prøver å lage en hær av en pasients egne T-celler."
Kreftens dilemma
Kreftceller er ekstremt smarte.
Som alle celler, er kreftceller oversådd med en kappe av proteiner utenfor membranen. Noen proteiner kamuflerer dem som friske celler. Andre gir dem bort. Et hovedmål med å utrydde kreftceller er å finne disse unike kreftprotein-«fyrene», som ikke finnes i friske celler. Dette gjør det mulig å utslette kreft, samtidig som man lar normale celler være i fred.
Fra kjemoterapi til immunterapi, vi har tatt et godt stikk for å målrette svulster. Det er ingen tvil om at behandlingene har reddet liv. Men terapiene tar også en drastisk toll på kroppen, hovedsakelig fordi de ikke kan skille kreft fra andre raskt voksende celler, for eksempel stamceller.
"Hos pasientene vi ser på klinikken med kreft, tapte immunsystemet på et tidspunkt kampen og svulsten vokste," sa studieforfatter Dr. Stephanie Mandl, vitenskapelig sjef ved PACT Pharma i South San Francisco, California.
Så hva gjør vi? Gå inn i T-cellen.
"Det menneskelige immunsystemet er unikt egnet" til å utrydde kreft og samtidig skåne andre celler, sa teamet. T-celler, en del av immunsystemet, er spesielt gode mordere som kan jakte på kreft ved å bruke et "spyglass"-protein kalt T-cellereseptoren, eller TCR. Tenk på TCR som det ultimate biologiske overvåkingskameraet: det kan oppdage bare en enkelt DNA-mutasjon som markerer en celles kreftomvending.
Problemet er at disse immuncellene lett blir overveldet: med over 24,000 XNUMX forskjellige mutasjoner i kreft, kan ikke T-celler holde tritt med dem alle. CAR-T er en måte å øke deres evne til å gjenkjenne spesifikke mutasjoner. Disse proteinene, kalt "neoantigener", flagger kreftceller fordi de ikke er tilstede i normale. Oversettelse? Neoantigener er perfekte mål for CAR-T.
Jakten begynner
Teamet startet med to prøver fra hver pasient: en fra svulsten og den andre fra blodet. Det høres rart ut, men blodcellene ga en "blank tavle" med normale genetiske data som en bakgrunn som forskerne kunne jakte på muterte gener i en kreftprøve. Resultatet var et overraskende smørebord av mutasjoner, med opptil 500 hos noen pasienter.
"Mutasjonene er forskjellige i alle kreftformer," sa Ribas.
Med data i hånden brukte teamet en algoritme for å designe flere potensielle CAR-T-terapimål - neoantigenene eller neoTCR-er. Hver ble spesielt plukket ut for å utløse et T-celleangrep, og til slutt bygde et team av CAR-T-er med over 175 nye kreftcelleproteinmål.
Det er imidlertid risikabelt. CAR-T omskriver kroppens immunsystem, noe som kan føre til alvorlige bivirkninger. Teamet er godt klar over: de testet først neoTCR-kandidatene i friske donor-T-celler i petriskåler, for til slutt å slå seg fast på tre kreftmål per pasient. Med andre ord, hver pasient hadde sine T-celler utviklet for å målrette mot tre kreftsteder.
Skriv inn CRISPR. Teamet tok blod fra hver pasient og isolerte T-cellene deres. De behandlet deretter cellene med CRISPR for å utslette to immunrelaterte gener og satte inn de som koder for neoTCR-ene. Det er en biologisk agn-og-switch: de nylig drevne CAR-T-ene er nå, i teorien, dedikerte kreftjegere som ikke vil skade normale celler.
Totalt sett var det en ganske rask prosess: teamet økte populasjonen av konstruerte supersoldatceller i løpet av bare 11 dager. Etter at pasientene tok medisiner for å begrense deres normale immuncelleantall, infunderte teamet de konstruerte kreftbekjempende cellene i kroppene deres. Ved å ta flere blodprøver fant teamet store mengder av de redigerte cellene som sirkulerte i blodet deres og plassert rundt deres individuelle svulster.
En solid vei
Forsøket skulle hovedsakelig vurdere sikkerheten. Men pasientene så ut til å tjene på det. En måned etter infusjonen hadde fem personers kreft stabilisert seg – det vil si at svulstene deres ikke hadde vokst – og bare to opplevde immunbivirkninger fra behandlingen.
"Denne studien ... er viktig, som den første menneskelige studien i solide kreftformer som viser bruken av pasientspesifikke, CRISPR-konstruerte T-celler som er i stand til å identifisere spesifikke antigener, eller "flagg" på pasientens tumorceller, som får dem til å drepe dem,” sa Dr. Astero Klampatsa ved Institute of Cancer Research i London, som ikke var involvert i studien.
Selv om CAR-T har hatt stor suksess med å behandle blodsvulster, har teknologien slitt når det kommer til solide svulster i de fleste kreftformer, som bryst, lunge eller mage.
Studien presenterer ikke den ultimate kuren. En pasient fikk en immunreaksjon med feber og tap av hvite blodlegemer. En annen opplevde en midlertidig betennelse i hjernen som førte til problemer med å gå og skrive, men de kom seg raskt etter behandling. Og selv om et høyt nivå av konstruerte T-celler korrelerte med noen, men ikke alle, kreftformer som hadde redusert i størrelse, er det ennå ukjent hvordan terapien kan hjelpe langsiktig utvinning.
Likevel, foreløpig er laget håpefullt.
Når vi ser fremover på neste generasjon CRISPRed CAR-T-er, ser teamet for seg celler som metabolsk gir liv når en svulst vokser i nærheten, og varsler kroppen om en potensiell kreftsykdom. En annen idé er å beskytte de genetisk forbedrede cellene mot kreftkrigføring. Tumorceller kan sende ut signaler som undertrykker immunceller - en genetisk barriere kan gi oss overtaket, slik at de konstruerte cellene kan vare lenger når de patruljerer kroppen for tegn på kreft.
Dette er ideer som teamet jobber med. Men foreløpig "ville det være interessant å se om denne terapien vil bli brukt i en større studie, der effektiviteten, men også de eksperimentelle protokollene, kan testes ytterligere," sa Klampatsa.
Bilde Credit: Fargelagt skanningselektronmikrofotografi av en T-celle. NIAD
