Hva forårsaker Alzheimers? Forskere revurderer svaret.

Det er ofte subtilt i begynnelsen. En tapt telefon. Et glemt ord. En tapt avtale. Innen en person går inn på legekontoret, bekymret for tegn på glemsel eller sviktende kognisjon, har endringene i hjernen deres vært lenge underveis - endringer som vi ennå ikke vet hvordan vi skal stoppe eller reversere. Alzheimers sykdom, den vanligste formen for demens, har ingen kur.

«Det er ikke mye du kan gjøre. Det finnes ingen effektive behandlinger. Det finnes ingen medisin, sier Riddhi Patira, en atferdsnevrolog i Pennsylvania som spesialiserer seg på nevrodegenerative sykdommer.

Det var ikke slik historien skulle gå.

For tre tiår siden trodde forskerne at de hadde knekket det medisinske mysteriet om hva som forårsaker Alzheimers sykdom med en idé kjent som amyloidkaskadehypotesen. Den anklaget et protein kalt amyloid-beta for å danne klebrige, giftige plakk mellom nevroner, drepe dem og utløse en rekke hendelser som fikk hjernen til å sløses bort.

Amyloidkaskadehypotesen var enkel og "forførende overbevisende," sa Scott Small, direktør for Alzheimers sykdomsforskningssenter ved Columbia University. Og ideen om å sikte medikamenter mot amyloidplakkene for å stoppe eller forhindre utviklingen av sykdommen tok feltet med storm.

Tiår med arbeid og milliarder av dollar gikk med til å finansiere kliniske studier av dusinvis av medikamentforbindelser som var rettet mot amyloidplakk. Likevel viste nesten ingen av studiene meningsfulle fordeler for pasienter med sykdommen.

Det vil si frem til september, da legemiddelgigantene Biogen og Eisai annonsert at i en fase 3 klinisk studie viste pasienter som tok anti-amyloid-legemidlet lecanemab 27 % mindre nedgang i sin kognitive helse enn pasienter som tok placebo. I forrige uke avslørte selskapene dataene, som nå er publisert i New England Journal of Medicine, til et begeistret publikum på et møte i San Francisco.

Fordi Alzheimers sykdom utvikler seg over 25 år, er håpet at lecanemab, når det gis til personer med tidlig stadium Alzheimers sykdom, vil bremse denne progresjonen, sa Paul Aisen, professor i nevrologi ved Keck School of Medicine ved University of South California. Ved å forlenge de mildere stadiene av sykdommen, kan stoffet gi folk flere år med uavhengighet og mer tid til å styre økonomien før de blir institusjonalisert. "For meg er det veldig viktig," sa han.

Noen har mindre håp om at resultatene vil vise noen meningsfull forskjell. "Det er ikke noe forskjellig [fra] det vi så i de tidligere rettssakene," sa Patira.

"Den klinisk viktige forskjellen er sannsynligvis ikke der," sa Eric Larson, professor i medisin ved University of Washington. På skalaen selskapene brukte for å teste effekten - beregnet fra intervjuer med pasienten og deres omsorgspersoner på deres hukommelse, dømmekraft og andre kognitive funksjoner - var resultatene deres statistisk signifikante, men beskjedne. Og statistisk signifikans, som betyr at resultatene sannsynligvis ikke skyldes tilfeldigheter, er ikke alltid det samme som klinisk signifikans, sa Larson. Forskjellen i nedgangshastigheten kan for eksempel være umerkelig for omsorgspersoner.

I tillegg har rapporter om hjernehevelse hos noen deltakere og to dødsfall - som selskapene nekter for skyldes stoffet - noen bekymret for sikkerheten til stoffet. Men Alzheimers medisin er et felt som er mer vant til skuffelse enn suksess, og selv kunngjøringen fra Roche om at et annet etterlengtet stoff, gantenerumab, mislyktes i fase 3 kliniske studier, reduserte ikke spenningen over lecanemab-nyhetene.

Betyr disse resultatene at amyloidkaskadehypotesen var riktig?

Ikke nødvendigvis. Det antyder for noen forskere at med mer lokking kan målretting av amyloid fortsatt føre til effektive terapier. "Jeg er begeistret," sa Rudy Tanzi, en etterforsker ved Massachusetts General Hospital. Lecanemab tilbyr ikke en "stjerneeffekt," erkjente han, men det er et "proof of concept" som potensielt kan føre til mer effektive medisiner eller mer effektivitet hvis de tas tidligere.

Mange forskere er imidlertid ikke overbevist. For dem antyder de små til ikke-eksisterende effektstørrelsene i disse og tidligere forsøkene at amyloidplakk ikke er årsaken til sykdommen. Amyloid er "mer røyken, ikke brannen ... som fortsetter å rase inne i nevronene," sa Small.

Ikke død, men utilstrekkelig

De underveldende effektene av lecanemab verken overrasket eller imponerte Ralph Nixon, forskningsdirektør ved Senter for demensforskning ved Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research i New York. "Hvis det var målet ditt, å nå dette punktet for å kreve seier av den hypotesen, så bruker du den laveste mulige linjen jeg kan tenke meg," sa han.

Nixon har jobbet i skyttergravene til Alzheimers sykdom siden de tidligste dagene av amyloidkaskadehypotesen. Men han har vært ledende i å utforske en alternativ modell for hva som forårsaker sykdommens demens - en av mange andre mulige modeller som i stor grad ble ignorert til fordel for amyloidforklaringen til tross for mangelen på nyttige resultater, ifølge mange forskere.

En strøm av nyere funn har gjort det klart at andre mekanismer kan være minst like viktige som amyloidkaskaden som årsaker til Alzheimers sykdom. Å si at amyloidhypotesen er død ville være å overdrive den, sa Donald Weaver, en meddirektør for Krembil Brain Institute i Toronto, men "Jeg vil si at amyloidhypotesen er utilstrekkelig."

De nye modellene av sykdommen er mer komplekse enn amyloidforklaringen, og fordi de fortsatt tar form, er det ennå ikke klart hvordan noen av dem til slutt kan oversettes til terapier. Men fordi de fokuserer på grunnleggende mekanismer som påvirker helsen til cellene, kan det som blir lært om dem en dag lønne seg i nye behandlinger for en lang rekke medisinske problemer, muligens inkludert noen viktige effekter av aldring.

Mange i feltet, inkludert noen som fortsatt står bak amyloidkaskadehypotesen, er enige om at det er en mer kompleks historie som foregår i hjernefoldene. Mens disse alternative ideene en gang ble stilnet og kastet under teppet, har feltet nå utvidet oppmerksomheten.

På veggen til Nixons kontor henger et sett med innrammede mikroskopibilder, bilder fra en Alzheimers pasients hjerne som ble knipset for nesten 30 år siden i laboratoriet hans. Nixon peker på en klumpete lilla klatt på bildene.

"Vi så de samme tingene som vi så nylig ... tilbake på 1990-tallet," sa Nixon. Men på grunn av forforståelser om amyloidplakk, kunne han og kollegene ikke gjenkjenne klattene for hva de egentlig var. Selv om de hadde det, og hvis de hadde fortalt det til noen, "ville vi ha blitt kjørt ut av feltet da," sa han. "Jeg var i stand til å overleve lenge nok til å få folk til å tro det nå."

De mistenkelige plakettene

Forskere som studerer Alzheimers sykdom bringer ofte en dyp lidenskap til arbeidet sitt, ikke bare fordi det adresserer en stor helsebelastning, men fordi det ofte rammer nær hjemmet. Det er absolutt tilfelle for Kyle Travaglini, en Alzheimers-forsker ved Allen Institute for Brain Science i Seattle.

På en varm augustdag i 2011, da Travaglini startet sitt førsteårsår ved University of California, Los Angeles, ønsket han besteforeldrene sine velkommen til et collegebesøk. Som gutt hadde han tilbrakt mange lykkelige timer med å gå med bestemoren i San Diegos japanske vennskapshage, så det virket helt riktig at de skulle turnere på UCLA-campus sammen.

Han og besteforeldrene hans ruslet blant universitetets gigantiske furutrær og over dets store, åpne torg. De kikket opp på de vakre mur- og flisfasadene til bygninger bygget i romansk stil. Hans strålende besteforeldre spurte ham om alt de passerte. "Hva er denne bygningen?" ville bestemoren hans spørre.

Så ville hun møte den samme bygningen og spørre igjen. Og igjen.

"Den turen var da jeg først begynte å legge merke til ... noe er virkelig feil," sa Travaglini. I de påfølgende årene skyldte bestemoren ofte på at hun glemsomt var sliten. "Jeg tror aldri hun ville at vi skulle se det," sa han. "Det var mye maskering." Etter hvert ble bestemoren hans diagnostisert med Alzheimers sykdom, akkurat som hennes egen mor og titalls millioner andre mennesker rundt om i verden har vært.

Bestefaren hans motsto først ideen om at hun hadde Alzheimers sykdom, slik ektefeller til pasienter ofte gjør, ifølge Patira. Den fornektelsen ble til slutt til frustrasjon over at det ikke var noe de kunne gjøre, sa Travaglini.

Alderdom garanterer ikke utviklingen av Alzheimers sykdom - men det er den største risikofaktoren. Og ettersom den globale gjennomsnittlige levetiden øker, fortsetter Alzheimers sykdom som en stor folkehelsebelastning, og et av de største uløste mysteriene innen moderne medisin.

Fra og med hukommelsessvikt og kognitiv svikt, påvirker sykdommen til slutt atferd, tale, orientering og til og med en persons evne til å bevege seg. Fordi den levende menneskelige hjernen er kompleks og eksperimenter på den stort sett er umulige, må forskere ofte stole på gnagermodeller av sykdommen som ikke alltid oversettes til mennesker. Dessuten har pasienter med Alzheimers sykdom ofte andre typer demens samtidig, noe som gjør det vanskelig å pirre fra hverandre hva som skjer i hjernen.

Selv om vi fortsatt ikke vet hva som forårsaker Alzheimers, har kunnskapen vår om sykdommen vokst dramatisk siden 1898, da Emil Redlich, en lege ved den andre psykiatriske klinikken ved Universitetet i Wien, først brukte ordet "plaketter" for å beskrive hva han så i hjernen til to pasienter diagnostisert med «senil demens». I 1907 beskrev den tyske psykiateren Alois Alzheimer tilstedeværelsen av plakk, floker og atrofi visualisert ved hjelp av en sølvfargingsteknikk i hjernen til Auguste Deter, en kvinne som døde i en alder av 55 av «presenil demens». Samme år rapporterte den tsjekkiske psykiateren Oskar Fischer om 12 tilfeller av plaketter, som han omtalte som "drusen" etter det tyske ordet for et hulrom i en stein med et indre foret med krystaller.

I 1912 hadde Fischer identifisert dusinvis av demenspasienter med plakk, og han hadde beskrevet tilfellene deres i enestående detaljer. Likevel bestemte Emil Kraepelin, grunnlegger av moderne psykiatri og Alzheimers-sjef ved en psykiatrisk klinikk i München, Tyskland, at tilstanden skulle kalles "Alzheimers sykdom." Fischer og hans bidrag gikk tapt i flere tiår etter at han ble arrestert av Gestapo i 1941 og ført til et nazistisk politisk fengsel, hvor han døde.

I løpet av de neste tiårene sillet mer kunnskap om sykdommen inn, men det forble et nisjeområde av interesse. Larson husker at da han var medisinstudent på 1970-tallet, ble Alzheimers sykdom fortsatt stort sett ignorert av forskere - og aldring generelt. Det ble akseptert at når man ble gammel, sluttet man å kunne huske ting.

"Behandlingene" for disse alderdommene kan være opprivende. "Folk ble bundet i stoler, og folk fikk medisiner som gjorde dem verre," sa Larson. Alle trodde demens bare var en konsekvens av å bli gammel.

Alt dette endret seg imidlertid på 1980-tallet, da en serie artikler etablerte det kritiske funnet at hjernen til eldre pasienter med demens og hjernen til yngre pasienter med presenil demens så like ut. Leger og forskere innså at demens kanskje ikke bare er en konsekvens av alderdom, men en diskret og potensielt behandlingsbar sykdom. Så begynte oppmerksomheten å strømme inn. "Feltet har akkurat sprakk i sømmene i flere tiår nå," sa Larson.

Til å begynne med var det mange vage, utestbare teorier om hva som kan forårsake Alzheimers sykdom, alt fra virus og aluminiumeksponering for miljøgifter og en tåkete idé kalt "akselerert aldring." Et vendepunkt kom i 1984, da George Glenner og Caine Wong ved University of California, San Diego oppdaget at plakk ved Alzheimers sykdom og plakk i hjernen til personer med Downs syndrom (kromosomforstyrrelsen trisomi 21) var laget av samme amyloid-beta-protein. Dannelsen av amyloidplakk i Downs syndrom var genetisk drevet, så kan det bety at det samme gjaldt Alzheimers sykdom?

Hvor denne amyloid-betaen kom fra var uklart. Kanskje ble det frigjort av nevronene selv, eller kanskje det kom fra andre steder i kroppen og infiltrerte hjernen gjennom blodet. Men plutselig hadde forskere en sannsynlig mistenkt å klandre for nevrodegenerasjonen som fulgte.

Glenner og Wongs papir trakk oppmerksomheten til ideen om at amyloid kan være en rotårsak til Alzheimers. Men det tok et banebrytende genetisk funn John Hardy's laboratorium ved St. Mary's Hospital Medical School i London for å elektrifisere forskningsmiljøet.

Forbannelsen over familien 23

Det begynte en natt i 1987, da Hardy så gjennom en haug med brev på skrivebordet sitt. Fordi han hadde prøvd å avdekke genetiske mutasjoner som kan føre til Alzheimers sykdom, hadde han og teamet hans lagt ut en annonse i et Alzheimers Society-nyhetsbrev, og søkte hjelp fra familier der mer enn én person hadde utviklet sykdommen. Brevene hadde kommet som svar. Hardy begynte å lese fra toppen av stabelen, men det første brevet teamet hadde mottatt - det som endret alt - var nederst.

«Jeg … tror familien min kan være til nytte», sto det i brevet fra Carol Jennings, en skolelærer i Nottingham. Jennings' far og flere av hennes tanter og onkler hadde alle blitt diagnostisert med Alzheimers sykdom i midten av 50-årene. Forskerne sendte en sykepleier for å samle inn blodprøver fra Jennings og hennes slektninger, som Hardy anonymiserte i sitt arbeid som familie 23 (fordi Jennings brev var det 23. han leste). I løpet av de neste årene sekvenserte de familiens gener, og søkte etter en delt mutasjon som kunne være Rosetta-steinen for å forstå tilstanden.

Den 20. november 1990 sto Hardy og lagkameratene på kontoret til laboratoriet deres og lyttet til kollegaen deres. Marie-Christine Chartier-Harlin beskrive de siste resultatene av hennes genetiske sekvensering. "Så snart hun fant mutasjonen, visste vi hva den betydde," sa Hardy. Familien til Jennings hadde en mutasjon i genet for amyloid-forløperproteinet (APP), som forskerne hadde isolert for første gang bare noen år tidligere. Som navnet antyder, er APP molekylet som enzymer bryter fra hverandre for å danne amyloid-beta; mutasjonen forårsaket en overproduksjon av amyloidet.

Hardy skyndte seg hjem den dagen, og han husker at han fortalte sin kone, som ammet deres første barn mens hun hørte på nyhetene hans, at det de nettopp hadde funnet «kommer til å forandre livene våre».

Noen måneder senere, rundt jul, arrangerte Hardy og teamet hans en konferanse på den geriatriske klinikken på et sykehus i Nottingham for å presentere funnene sine for Jennings og hennes familie. Det var en søster, husker Hardy, som hele tiden sa: «Takk og lov, den har savnet meg.» Men det var tydelig for Hardy etter å ha tilbrakt litt tid med henne at det ikke var det; alle andre i familien visste allerede at hun også hadde sykdommen.

Jennings' familie var mildt sagt religiøs, sa Hardy. De sa hele tiden at de kanskje ble valgt ut til å hjelpe til med forskningen. De var fortvilet, men stolte over det de hadde bidratt med - som de burde være, sa Hardy.

Den påfølgende februar, Hardy og teamet hans publiserte resultatene sine in Natur, cluing i verden til APP mutasjon og dens betydning. Formen for Alzheimers sykdom som Jennings-familien har er sjelden, og påvirker bare rundt 600 familier over hele verden. Personer med en forelder som bærer mutasjonen har en 50% sjanse for å arve den og utvikle tilstanden - hvis de gjør det, er det nesten sikkert at de vil utvikle den før de fyller 65 år.

Ingen visste hvor langt likhetene kunne gå mellom Jennings' type arvelig Alzheimers sykdom og den mye mer vanlige sen-debutformen som vanligvis oppstår etter fylte 65. Likevel var oppdagelsen tankevekkende.

Året etter, over en langhelg, skrev Hardy og hans kollega Gerald Higgins opp et landemerkeperspektiv som brukte begrepet "amyloid kaskadehypotese" for første gang. "Jeg skrev det jeg trodde var en enkel artikkel som sa at hvis amyloid forårsaker sykdommen i dette tilfellet, er kanskje amyloid årsaken i alle tilfeller," sa Hardy. «Jeg bare skrev det, sendte det til Vitenskap og de tok det uten endringer.» Han forutså ikke hvor populær den ville bli: Den har nå blitt sitert over 10,000 XNUMX ganger. Den og en tidligere anmeldelse publisert av Dennis Selkoe, en forsker ved Harvard Medical School og Brigham and Women's Hospital i Boston, ble grunnleggende dokumenter for den nye amyloidkaskadehypotesen.

Når jeg ser tilbake på de tidlige dagene, "trodde jeg at anti-amyloidbehandlinger ville være som en magisk kule," sa Hardy. «Jeg tror absolutt ikke det nå. Jeg tror ikke noen tenker det.»

Lekke poser med syre

Forskere begynte snart å strømme til skjønnheten og enkelheten i amyloidkaskadehypotesen, og det begynte å dukke opp et kollektivt mål om å målrette plakkene og bli kvitt dem som et middel mot Alzheimers.

På begynnelsen av 1990-tallet ble feltet "monolitisk i sin tenkning," sa Nixon. Men han og noen andre var ikke overbevist. Ideen om at amyloid drepte nevroner først etter at det ble utskilt og dannet avleiringer mellom cellene, ga ham mindre mening enn muligheten for at amyloidet samlet seg inne i nevronene og drepte dem før det ble frigjort.

Nixon fulgte tråden til en annen teori ved Harvard Medical School. På den tiden hadde Harvard en av de aller første hjernebankene i landet. Når noen døde og donerte hjernen sin til vitenskapen, ble den kuttet i skiver og frosset ved minus 80 grader Celsius for senere undersøkelse. "Det var en enorm operasjon," sa Nixon, og en som gjorde Harvard til et knutepunkt for Alzheimers forskning.

En dag slo Nixon på et mikroskop og rettet det mot en hjerneskive farget med antistoffer mot visse enzymer. Gjennom mikroskopets lys kunne han se at antistoffene samlet seg på plakk utenfor cellene. Det var uhyre overraskende: De aktuelle enzymene ble vanligvis bare sett i organellene kalt lysosomer. "Det antydet for oss at lysosomet var unormalt og lekket ut disse enzymene," sa Nixon.

Den belgiske biokjemikeren Christian de Duve, som oppdaget lysosomer på 1950-tallet, refererte noen ganger til dem som "selvmordsposer" fordi de er medvirkende til en viktig (men på det tidspunktet dårlig forstått) prosess kalt autofagi ("selvspising"). Lysosomer er membranvesikler som inneholder en sur slurry av enzymer som bryter fra hverandre foreldede molekyler, organeller og alt annet cellen ikke trenger lenger, inkludert potensielt skadelige feilfoldede proteiner og patogener. Autofagi er en essensiell prosess, men den er spesielt kritisk for nevroner fordi i motsetning til nesten alle andre celler i kroppen, deler ikke modne nevroner seg og erstatter seg selv. De må kunne overleve livet ut.

Var deler av de tilstøtende nevronene degenerert og lekket enzymene? Falt nevronene helt fra hverandre? Uansett hva som skjedde, antydet det at plakkene ikke bare var produkter av amyloid som samler seg i rommet mellom nevronene og dreper dem. Noe kan gå galt inne i selve nevronene, kanskje til og med før plakkene dannet seg.

Men Selkoe og andre kolleger ved Harvard delte ikke Nixons entusiasme om de lysosomale funnene. De var ikke fiendtlige til ideen, og de forble alle kollegiale. Nixon fungerte til og med i avhandlingskomiteen for Tanzi, som hadde navngitt den APP genet og vært en av de første som isolerte det, og som hadde blitt en ivrig talsmann for amyloidkaskadehypotesen.

«Alle disse menneskene var venner. ... Vi hadde bare forskjellige synspunkter, sa Nixon. Han husker at de gratulerte med godt utført arbeid, men med en undertone, sa han, at «vi personlig tror ikke det er så relevant for Alzheimers som historien om amyloid-beta. Og vi bryr oss ærlig talt ikke."

Ingen alternativer tillatt

Nixon var neppe den eneste som pleide alternativene til amyloidkaskadehypotesen. Noen forskere mente at svaret kan ligge i tau-flokene - unormale bunter av proteiner inne i nevroner som også er kjennetegn på Alzheimers sykdom og enda tettere knyttet til de kognitive symptomene enn amyloidplakk er. Andre mente at overdreven eller feilplassert immunaktivitet kan være betennende og skadelig på delikat nevralt vev. Atter andre begynte å mistenke dysfunksjoner i kolesterolmetabolismen eller i mitokondriene som driver nevronene.

Men til tross for utvalget av alternative teorier, på slutten av 1990-tallet, var amyloidkaskadehypotesen den klare kjæresten til det biomedisinske forskningsetablissementet. Finansieringsbyråer og farmasøytiske selskaper begynte å strømme milliarder inn i utviklingen av anti-amyloidbehandlinger og kliniske studier. I hvert fall når det gjelder relativ finansiering, ble alternativene feid under teppet.

Det er verdt å vurdere hvorfor. Selv om hovedelementene i amyloidhypotesen fortsatt var et chiffer, for eksempel hvor amyloiden kom fra og hvordan den drepte nevroner, var ideen på noen måter strålende spesifikk. Den pekte på et molekyl; det pekte på et gen; det pekte på en strategi: Bli kvitt disse plakkene for å stoppe sykdommen. Til alle som var desperate etter å få slutt på elendigheten til Alzheimers plage, ga den i det minste en handlingsplan.

Derimot var andre teorier fortsatt relativt uformelige (ikke en liten del fordi de ikke hadde fått så mye oppmerksomhet). Stilt overfor valget om enten å jage kurer basert på amyloid eller å forfølge en tåkete noe-mer-enn-amyloid, tok de medisinske og farmasøytiske miljøene det som virket som det rasjonelle valget.

"Det var en slags darwinistisk konkurranse av ideer om hvilke som skal testes," sa Hardy, "og amyloidhypotesen vant."

Mellom 2002 og 2012 var 48 % av Alzheimer-medisinene under utvikling og 65.6 % av de kliniske studiene fokusert på amyloid-beta. Bare 9% av medisinene var rettet mot tau-floker, de eneste målene bortsett fra amyloid som ble ansett som potensielle årsaker til sykdommen. Alle resten av medikamentkandidatene hadde som mål å beskytte nevroner fra degenerasjon til å dempe mot virkningene av sykdommen etter at den startet. Alternativer til amyloidkaskadehypotesen var knapt inne i bildet.

Hvis bare de amyloid-fokuserte medikamentene hadde virket.

Narkotika og knuste forhåpninger

Det tok ikke lang tid før skuffende resultater begynte å rulle inn fra medikamentforsøkene og eksperimentelle tester av amyloidhypotesen. I 1999 laget legemiddelfirmaet Elan en vaksine som var ment å trene opp immunsystemet til å angripe amyloidprotein. Selskapet stoppet forsøket i 2002, men fordi noen pasienter som fikk vaksinen utviklet farlig hjernebetennelse.

I de påfølgende årene testet flere selskaper effekten av syntetiske antistoffer mot amyloid og fant ut at de ikke forårsaket noen endringer i kognisjon hos Alzheimer-pasientene som fikk dem. Andre legemiddelforsøk tok sikte på enzymene som spaltet amyloid-beta fra det overordnede APP-proteinet, og noen prøvde å fjerne eksisterende plakk i pasientenes hjerner. Ingen av disse fungerte som håpet.

I 2017 hadde 146 legemiddelkandidater for behandling av Alzheimers sykdom blitt ansett som mislykkede. Bare fire legemidler var godkjent, og de behandlet symptomene på sykdommen, ikke dens underliggende patologi. Resultatene var så skuffende at Pfizer trakk seg ut av Alzheimers forskning i 2018.

En 2021 anmeldelse som sammenlignet resultatene fra 14 av de store studiene bekreftet at reduksjon av ekstracellulært amyloid ikke forbedret kognisjon i stor grad. Det var også feil i forsøk som fokuserte på andre mål enn amyloid, som betennelse og kolesterol, selv om det var langt færre forsøk for disse alternativene, og dermed langt færre feil.

"Det var bare så trist," sa Jessica Young, en førsteamanuensis ved University of Washington. Da hun gikk gjennom skolen, først studerte cellebiologi, deretter nevrobiologi, og til slutt Alzheimers forskning spesifikt, så hun på at kliniske forsøk etter kliniske forsøk mislyktes. Det var "nedslående for yngre forskere som virkelig ønsket å prøve å gjøre en forskjell," sa hun. «Som, hvordan kommer vi over dette? Det virker ikke."

Det var imidlertid ett kort lyspunkt. I 2016 viste en tidlig utprøving av aducanumab, et medikament utviklet av Biogen, løfte for å redusere amyloidplakk og bremse den kognitive tilbakegangen til Alzheimers-pasienter, sier forfatterne rapportert i Natur.

Men i 2019 la Biogen ned sin kliniske fase 3-studie og sa at aducanumab ikke fungerte. Året etter, etter å ha analysert dataene på nytt og konkludert med at aducanumab fungerte i en av studiene tross alt - beskjedent, i en undergruppe av pasienter - ba Biogen om godkjenning for stoffet fra Food and Drug Administration.

FDA godkjente aducanumab i 2021 på grunn av innvendinger fra sine vitenskapelige rådgivere, som hevdet at fordelene virket for marginale til å oppveie risikoen. Selv flere forskere som var lojale mot amyloidhypotesen ble rasende over avgjørelsen. Medicare bestemte seg for ikke å dekke kostnadene for stoffet, så de eneste som tar aducanumab er i kliniske studier eller er i stand til å betale for det. Etter tre tiår med global forskning primært sentrert om amyloidhypotesen, er aducanumab det eneste godkjente stoffet som tar sikte på den underliggende nevrobiologien for å bremse utviklingen av sykdommen.

"Du kan ha den vakreste hypotesen, men hvis den ikke spiller ut med terapeutisk effekt, så er den ikke verdt noe," sa Nixon.

"Bare ett eksperiment til"

Selvfølgelig betyr feilene i kliniske studier ikke nødvendigvis at vitenskapen de er basert på er ugyldig. Faktisk har tilhengere av amyloidhypotese ofte hevdet at mange av de forsøkte terapiene kunne ha mislyktes fordi pasienter som ble registrert i studiene ikke fikk anti-amyloidmedisinene tidlig nok i sykdomsprogresjonen.

Problemet med det forsvaret er at siden ingen med sikkerhet vet hva som forårsaker Alzheimers sykdom, er det ingen måte å vite hvor tidlig intervensjonen må være. Risikofaktorer kan oppstå når du er 50 år gammel, eller når du er 15. Hvis de skjer veldig tidlig i livet, er de endelige årsakene til en tilstand som oppstår flere tiår senere? Og hvor nyttig kan en potensiell behandling være hvis den må foreskrives så tidlig?

"Amyloidhypotesen har utviklet seg over tid, slik at hver gang det er et nytt sett med funn som stiller spørsmål ved et aspekt av det, forvandles det til en annen hypotese," sa Nixon. Men den grunnleggende forutsetningen, at ekstracellulære amyloide plakk er utløseren for alle de andre patologiene, har vært den samme.

Til Small, en forsker som jobber med alternative teorier, har noen få av amyloidkaskadetilhengerne som fortsetter å holde pusten for oppmuntrende resultater "flyttet fra å være lidenskapelige forskere til å være litt mer ideologiske og religiøse," sa han. "De er i denne typen selvoppfyllende verden av alltid "bare ett eksperiment til." Det gir ikke vitenskapelig mening."

Dessuten bemerker Small at mens legemiddelforsøkene svirret, satte nye vitenskapelige funn hull i den grunnleggende hypotesen også. Nevroimaging-studier, for eksempel, bekreftet tidligere obduksjonsfunn at noen mennesker som døde med omfattende amyloidavleiringer i hjernen, aldri led av demens eller andre kognitive problemer.

Feilene gir også mer betydning for en "anatomisk mismatch" enn Alzheimer bemerket for mer enn hundre år siden: De to hjerneområdene der den nevrale patologien til Alzheimers sykdom starter - hippocampus og den nærliggende entorhinale cortex - viser generelt minst akkumulering av amyloidplakk. I stedet blir amyloidplakk først avsatt i frontal cortex, som blir involvert i senere stadier av sykdommen og ikke viser mye celledød, sa Small. Det kan gå tiår mellom den første opptredenen av amyloid- og tau-avleiringer og den nevrale døden og kognitive nedgangen sett i sykdommen - noe som reiser spørsmål om årsakssammenhengen mellom dem.

Hypotesen fikk nok et treff i juli i fjor da en bombeartikkel in Vitenskap avslørte at data i den innflytelsesrike 2006 Natur papir koble amyloid plakk til kognitive symptomer på Alzheimers sykdom kan ha blitt fabrikkert. Forbindelsen hevdet av papiret hadde overbevist mange forskere til å fortsette å forfølge amyloidteorier på den tiden. For mange av dem skapte den nye eksponeringen en "stor bulk" i amyloidteorien, sa Patira.

Aisen erkjenner at vitenskapen bør oppmuntre forskere til å ta ulike tilnærminger. "Men selvfølgelig, i akademisk medisin og i kommersiell vitenskap, har alle mye å si på resultatet," sa han. "Karriere er avhengig av svaret."

Og det ble mye ridning på amyloidhypotesen. Det tar i gjennomsnitt mer enn et tiår og 5.7 milliarder dollar å utvikle et enkelt legemiddel mot Alzheimers sykdom. "Legemiddelselskaper er ikke sjenerte for å si at de har investert mange milliarder dollar i dette," sa Nixon.

Kanskje på grunn av de tunge forpliktelsene og den nære låsen som amyloidhypotesen hadde på offentlig oppmerksomhet, møtte noen forskere press for å akseptere den selv etter at den mislykkede merittlisten var klar.

Da Travaglini var førsteårsstudent ved Stanford University i 2015, ble han tiltrukket av Alzheimers forskning som fokus for doktorgradsavhandlingen. Det føltes som et naturlig valg: Bestemoren hans var offisielt diagnostisert med sykdommen, og han hadde allerede brukt dusinvis av timer på å lete i den medisinske litteraturen etter informasjon som kunne hjelpe henne. Han søkte råd fra to professorer som underviste i en cellebiologiklasse han tok.

"De sa: 'Ikke engang fokuser klasseprosjektet ditt på det," sa Travaglini. De forsikret ham om at Alzheimers i utgangspunktet allerede var løst. "Det kommer til å bli amyloid," husker han at de sa. "Det kommer til å være anti-amyloidmedisiner som kommer til å virke i løpet av de neste to eller tre årene. Ikke bekymre deg for det."

Travaglini gikk deretter til en tredje professor som også ba ham unngå Alzheimers, ikke fordi det skulle løses, men fordi "det er bare for komplisert." Takle Parkinsons i stedet, sa professoren: Forskere hadde en mye bedre følelse av sykdommen, og det var et mye enklere problem.

Travaglini skrinlagt planene sine om å jobbe med Alzheimers sykdom og gjorde i stedet oppgaven sin om kartlegging av lungen.

Forskere som allerede var forpliktet til ikke-amyloide tilnærminger til Alzheimers sier at de møtte mye motstand. Det var mange mennesker som "lid under amyloidfolkets åk," sa Small. De kunne ikke få tilskudd eller finansiering - og de ble generelt frarådet fra å følge teoriene de virkelig ønsket å forfølge.

"Det var frustrerende å prøve å få forskjellige historier der ute," sa Weaver. Det har vært "en oppoverbakke kamp" å få midler til hans ikke-amyloide arbeid.

Når George Perry, en professor ved University of Texas, San Antonio la frem sine teorier om at amyloid kom fra nevronene, "alle hatet det," sa han. "Jeg avbrøt arbeidet fordi jeg ikke kunne få midler til det."

"Det er ikke noen stor konspirasjon eller noe" for å forby alternative tilnærminger, sa Rick Livesey, professor i stamcellebiologi ved University College London. Men han bemerker at "det er noen problemer rundt innovasjon innen demensforskning."

I 2016, Christian Behl, en professor i biokjemi ved University Medical Center ved Johannes Gutenberg University of Mainz i Tyskland, tok det dristige skrittet å organisere et møte kalt "Beyond Amyloid", en åpen diskusjon om nye ideer om årsakene til Alzheimers sykdom. "Jeg personlig fikk ganske mye kritikk fra forskjellige kolleger fra amyloidfeltene som mislikte ideen om å holde et slikt møte," sa han.

Forstørrede endosomer

Til tross for hindringene, gjorde noe ikke-amyloid-kaskadeforskning landemerkefremgang på begynnelsen av 2000-tallet. Spesielt et kritisk funn rundt årtusenskiftet gjenopplivet interessen for den lysosomale forklaringen.

Anne Cataldo, en postdoktor i Nixons laboratorium, studerte egenskapene til organeller kalt endosomer i Harvards donerte hjerner. Endosomer er et svært dynamisk nettverk av vesikler som sitter under cellemembranen og hjelper lysosomer. Jobben deres er å ta inn proteiner og andre materialer fra utenfor cellen, sortere dem og sende dem dit de skal - noen ganger til lysosomene for autofagi. (Tenk på endosomer som en celles versjon av FedEx, sa Young.)

Cataldo la merke til at i hjernen fra Alzheimer-pasienter var endosomene i nevronene unormalt store, som om endosomene slet med å behandle proteinene de plukket opp. Hvis molekyler som skal ødelegges ikke blir merket, resirkulert eller sendt på riktig måte, kan denne forstyrrelsen av den endosomale-lysosomale banen utløse en kaskade av problemer både i og utenfor cellene. (Se for deg usorterte, ikke-leverte pakker hoper seg opp i flåten av FedEx-lastebiler.)

Endosomforstørrelsen kan ha virket som bare en konsekvens av den økende hjernepatologien bortsett fra to viktige punkter: Det skjedde ikke i hjernen til mennesker med andre nevrodegenerative sykdommer som de undersøkte, bare Alzheimers. Og utvidelsen begynte å skje før amyloidplakk ble avsatt.

"Det funnet var veldig sentralt," sa Nixon.

Videre viste Cataldo at endosomene ble forstørret hos personer som ennå ikke hadde symptomer på Alzheimers, men som bar en mutasjon, APOE4, som påvirket hvordan kroppen deres håndterer kolesterol. APOE4 er den viktigste genetiske risikofaktoren som noen gang er funnet for sent debuterende Alzheimers. (Det er mutasjonen som skuespilleren Chris Hemsworth, kjent som filmsuperhelten Thor, nylig fikk vite at han bærer.) Folk som har ett eksemplar av APOE4 har to til tre ganger forhøyet risiko for å utvikle Alzheimers; folk som Hemsworth som har to eksemplarer har en åtte til tolv ganger forhøyet risiko.

Cataldo, Nixon og deres kolleger publiserte sine funn i 2000. Siden den gang har bevis implisert lysosomale forstyrrelser i problemer som spenner fra nevrodegenerative sykdommer til "lysosomale lagringssykdommer", der giftige molekyler hoper seg opp i lysosomer i stedet for å brytes ned. Det ble også oppdaget at når APP spaltes for å lage amyloid-beta i nevroner, skjer det inne i deres endosomer. Og studier har vist at det endosomale-lysosomale systemet rutinemessig begynner å bremse og funksjonsfeil i aldrende celler - et faktum som har gjort disse organellene til hete temaer for forskning på lang levetid.

Cataldo døde i 2009, og arbeidet med endosomer i Nixons laboratorium og med hans samarbeidspartnere stoppet opp. Men Small og teamet hans var til knærne i dette forskningsområdet på den tiden. I 2005, de funnet bevis at i visse endosomer kan et kompleks av proteiner kjent som en retromer fungere feil ved Alzheimers sykdom og utløse endosomale trafikkork som får amyloid til å samle seg i nevroner.

Genetikkens overbevisningskraft

Akkurat som genetikkeksperimentene i Hardys laboratorium og andre først bidro til å drive amyloidkaskadehypotesen frem, gjorde genetikk noe lignende for de alternative hypotesene de siste 15 årene. "Genetikk blir definitivt sett på som ankeret for folk til å prøve å forstå ting," sa Livesey.

Fra og med 2007, massive statistiske studier av genomet identifiserte dusinvis av nye genetiske risikoer for Alzheimers. Disse genene var generelt langt svakere i sine effekter enn APOE4, men de økte alle sannsynligheten for at noen kan utvikle Alzheimers. De koblet også de sent-debuterende formene av sykdommen direkte til flere biokjemiske veier i celler, inkludert immunsystemet, kolesterolmetabolismen og det endosomale-lysosomale systemet. Mange av disse genene var også blant de tidligste som ble aktive ved Alzheimers sykdom. Disse oppdagelsene var da andre begynte å tro "dette er meningsfullt," sa Nixon.

Den endosomale-lysosomale hypotesen ble ikke bare mer konkret; det så stadig mer sannsynlig ut til å være en viktig del av Alzheimers puslespill.

Tilhengere av amyloidkaskadehypotesen tror imidlertid fortsatt at genetikken er på deres side. De eneste tre genene som er kjent for å direkte forårsake Alzheimers, i stedet for bare å øke risikoen for det, er for proteinene APP (den bane av Jennings-familien), presenilin 1 og presenilin 2 - og mutasjoner i alle tre av dem forårsaker opphopning av amyloid .

"Alle som ser på det og sier at amyloid ikke er forårsakende, gjemmer bare hodet i bakken, eller så er de uoppriktige," sa Tanzi. "Genetikk vil sette deg fri."

Men studier har også antydet at disse genene kan være involvert på måter som ikke avhenger av amyloidhypotesen. For eksempel, i 2010, Nixon og teamet hans rapportert at mutasjoner i presenilin 1 forstyrret lysosomal funksjon. Bevis antydet også at alle tre årsaksgenene er involvert i å få endosomene til å svelle.

Debattene om hva funnene betyr er fortsatt heftige, men mange forskere innen Alzheimers-feltet føler en rumling under føttene deres når feltet skifter mot ideen om at "amyloid ikke er uviktig, men det er ikke det eneste," sa Nixon. "Nå er det et tilstrekkelig antall mennesker [om bord] til at jeg tror meldingen er: 'Gjør dine egne ting nå'."

Blomster av demens

På Nixons skrivebord ligger en kopi av juniutgaven av Nature Neuroscience, og ved siden av et krus som har utgavens omslag trykt på, gitt til ham av hovedforfatteren av studien.

I forsiden av den utgaven rapporterte Nixon og teamet hans et av de kraftigste bevisene til nå for at den enkle versjonen av amyloidhypotesen er feil og at noe dypere inne i nevronene er fundamentalt feil. Hvis funnene deres i mus og en håndfull menneskelig vev stemmer i oppfølgingsstudier, kan de kritisk endre vår forståelse av opprinnelsen til Alzheimers sykdom.

Ved hjelp av en ny sonde, fluorescerende merket lysosomer involvert i autofagi hos mus som var genetisk indusert til å utvikle Alzheimers sykdom. Sonden tillot forskerne å se sykdomsforløpet hos levende mus under et gigantisk konfokalt mikroskop. Den første av de resulterende mikrografiene var "det mest spektakulære bildet vi noen gang har samlet," sa Nixon. "Det var så utenfor riket av alt jeg hadde sett." Den viste strukturer i hjernen som så ut som blomster.

Disse "blomstene" viste seg å være nevroner som svulmer med giftige ansamlinger av proteiner og molekyler. Etter en konkurranse blant teammedlemmene bestemte teamet seg for å kalle disse nevronene "PANTHOS", fra det eldgamle greske ordet for blomst (ánthos) med en ekstra "p" for gift.

Videre arbeid avslørte at PANTHOS-nevronene var produkter av autofagi som gikk galt. Normalt i autofagi smelter svært sure lysosomer som bærer fordøyelsesenzymer sammen med vesikler som bærer avfall. Fusjonen resulterer i en struktur kjent som et autolysosom, der avfallet fordøyes og deretter resirkuleres inn i cellen. Hos mus med Alzheimers hevelse imidlertid autolysosomene med ansamlinger av amyloid-beta og andre avfallsproteiner. Lysosomene og autolysosomene var ikke sure nok til at enzymene kunne fordøye avfallet.

Nevronene fortsatte å lage flere og flere autolysosomer, som hver ble større og større. Snart stanget de inn i cellemembranen og presset den utover for å danne "kronbladene" til blomsterformene som Nixon hadde sett. Overfylte autolysosomer samlet seg også i midten av nevronet, smeltet sammen med organellene der og dannet hauger av amyloidfibriller som begynte å se ut som plakk.

Til slutt sprakk autolysosomer og frigjorde sine giftige enzymer, og skadet og sakte drepte cellen. Den døde cellens innhold lekket deretter inn i det omkringliggende rommet - og begynte å forgifte nærliggende celler, som igjen også ble PANTHOS-nevroner før de eksploderte. Microglia, celler som er en del av hjernens immunsystem, slo inn for å rydde opp i rotet, men i prosessen begynte de også å skade nevroner i nærheten.

Nixon og hans medarbeidere skjønte også noe annet: Med tradisjonelle fargings- og bildebehandlingsmetoder ville massene av proteiner som samler seg i autolysosomene inne i PANTHOS-nevronene ha sett ut akkurat som klassiske amyloidplakk utenfor cellene. De ekstracellulære amyloidplakkene drepte ikke cellene - fordi cellene allerede var døde.

Oppdagelsen deres antydet at anti-amyloidbehandlinger ville være nytteløse. "Det er som å prøve å kurere en sykdom hos noen som er gravlagt på kirkegården," sa Nixon. "Å fjerne plaketten er å fjerne gravsteinen."

Fordi de første funnene deres var hos mus, søkte teamet etter lignende PANTHOS-nevroner i menneskelige prøver. Da de visste hva de skulle se etter, fant de dem lett. Forskeren satt ved kontrollene til det konfokale mikroskopet som fylte halvparten av et mørkt og støvete rom i Nixons laboratorium. Philip Stavrides vekslet fokusfeltet opp og ned over en av de menneskelige Alzheimers hjerneprøver. Lyse utbrudd av de grønne, røde og blå fargene fra de giftige "blomstene" fylte mikroskopets skjerm.

"Det er virkelig et veldig interessant papir, og et skritt nærmere årsaken," sa Charlotte Teunissen, professor i nevrokjemi ved Amsterdam University Medical Centers. Å forstå mekanismene for tidlige forstyrrelser i Alzheimers sykdom kan hjelpe ikke bare med å utvikle medisiner, men også med å identifisere biomarkører, la hun til. Avisen "var eksepsjonell," sa Perry.

Folk har lenge diskutert hvilken form for amyloid som er mest giftig og hvor det gjør mest skade, og denne studien ga rikelig bevis på at intracellulær amyloid kan spille en viktig rolle i sykdommen, sa Aisen. Det som kan være interessant nå, sa han, ville være for nevropatologer å sjekke hvor ofte og omfattende disse abnormitetene vises i Alzheimers hjerner. For forskning på medikamentterapi mener han at det nå er "desto større grunn til å fortsette å utforske små molekyler som kan trenge inn i cellen og faktisk hemme enzymene som genererer amyloid-beta."

Siden PANTHOS-artikkelen ble publisert, kan Nixon og teamet hans ha oppdaget hvorfor lysosomene hos Alzheimerspasienter ikke forsurer ordentlig. Når APP fordøyes i endosomet, er et av biproduktene amyloid-beta, men et annet er et protein kalt beta-CTF. For mye beta-CTF hemmer lysosomets forsuringssystem. Beta-CTF kan derfor være et annet viktig potensielt mål for legemiddelutvikling som generelt har blitt ignorert, sa Nixon.

Alle delene av elefanten

En uke etter at han publiserte PANTHOS-artikkelen, ble Nixon og flere andre forskere tildelt Oskar Fischer-prisen, en pris gitt ved University of Texas, San Antonio for nye ideer som ser utover rådende teorier om Alzheimers sykdom.

Prisen var opprinnelig ment å være til den ene personen som kom med den mest omfattende forklaringen på årsakene til Alzheimers sykdom. Men grunnleggerne delte det til slutt opp i flere premier "fordi det er umulig å fange alle forskjellige aspekter" av en så kompleks sykdom, sa Nixon.

Nixon vant for sin beskrivelse av problemer med endosomers evne til å transportere proteiner og lysosomer til å rense proteiner. Andre vant for sitt arbeid med abnormiteter i kolesterolmetabolisme, mitokondrier, nevrale stamceller og nevronidentiteter.

Det antatte hendelsesforløpet i patologien er grumsete; ulike argumenter kan føres for hva som kommer først, andre eller tredje. Men alle de dysfunksjonelle banene - som involverer endosomene og lysosomene, immunsystemet, kolesterolmetabolismen, mitokondrier, nevrale stamceller og resten - kan være sammenvevde biter av et enkelt gigantisk puslespill.

"I mitt sinn kan de alle integreres i en enhet, som jeg kaller elefanten," sa Nixon. Endosomale-lysosomale dysfunksjoner, for eksempel, kan lett påvirke alle andre veier og sende forstyrrelser som bølger gjennom individuelle celler og hjernen. Men hvis dysfunksjonene er sammenvevd, er det kanskje ikke en eneste definitiv utløser for Alzheimers sykdom.

Andre forskere begynner også å se Alzheimers sykdom mindre som en enkelt diskret lidelse enn som et utvalg av prosesser som går galt sammen. Hvis det er sant, kan behandlinger som retter seg mot bare ett protein i denne kaskaden, for eksempel amyloid, ikke ha mye av en terapeutisk fordel. Men en cocktail av narkotika – for eksempel en som retter seg mot elefantens ben, en som retter seg mot halen og en som retter seg mot snabelen – kan være nok til å slå dyret ned.

Likevel, for mange mennesker insisterer på å kaste debatten om hva som forårsaker Alzheimers som et enten-eller-problem, sa Nixon. De bestrider ham og hevder at hans tro på viktigheten av den endosomale-lysosomale mekanismen må bety at han ikke tror at amyloid-beta har noen rolle i sykdommen. "Det er som om du ikke kan holde to relevante ideer sammen," sa han.

Ved Alzheimers sykdom kan amyloid-beta være en morder, men det kan være en rekke giftige akkumulerende proteiner som er like viktige for å drepe cellen, sa han. Amyloid-beta er som et bananskall i en søppelbøtte. "Det er en hel rekke annet søppel som kan være enda mer ekkelt enn bananskall," sa Nixon.

Small er enig i at det kan være mest fornuftig at den endosomale-lysosomale hypotesen, nevroinflammasjonshypotesen og amyloidkaskadehypotesen på et tidspunkt kombineres til en større teori. "Du kan barberhøvel dette," sa han.

Implikasjonene av å ta dette bredere perspektivet kan nå utover Alzheimers-feltet. Ledetråder hentet fra Alzheimers kan hjelpe vår forståelse av andre nevrodegenerative lidelser, som Parkinsons sykdom og amyotrofisk lateral sklerose (ALS eller Lou Gehrigs sykdom) - og aldring. Det motsatte kan også gjelde: Weaver leser ofte ALS- og Parkinsons-litteraturen også, i håp om at deres innsikt "vil vende over til vår verden," sa han.

Nye stoffer, nye teorier

Entusiasme for forklaringer utover amyloidkaskadehypotesen betyr ikke at folk har mistet interessen for anti-amyloidmedisinene som nå testes. Aisen og mange andre forskere er fortsatt optimistiske til at vi kan bygge videre på den moderate suksessen til lecanemab. Selv om medisinene bare adresserer en del av det som er galt ved Alzheimers sykdom, kan enhver forbedring være en redningsplanke for pasientene.

"Pasienter trenger noe," sa Weaver. "Og jeg håper virkelig at en av disse [ideene] viser seg å være riktig."

Etter så mange år med mislykket medikament, var lecanemab-resultatene kjærkomne nyheter for Hardy. Han fløy fra London til San Francisco slik at han kunne være til stede da resultatene ble presentert i slutten av november på konferansen Clinical Trials on Alzheimers Disease. Han kunne ha sett resultatene hjemmefra på nettet, men han ønsket å være en del av spenningen og "høre hva andre synes om resultatene."

Selv om Hardy var med på å lansere amyloidkaskadehypotesen for flere tiår siden og fortsatt tror på dens kraft, har han også alltid vært ekstremt mottakelig for nye ideer.

I 2013 oppdaget Hardy og teamet hans at mutasjoner i et gen involvert i immunsystemet kan øke risikoen for å utvikle sent debuterende Alzheimers sykdom. Siden den gang har han flyttet fokuset på laboratoriet til å studere mikroglia. Han mistenker at amyloidavleiringer kan aktivere mikroglia direkte for å forårsake skadelig betennelse.

For mange forskere tilbyr immunsystemet en tiltalende fleksibel forklaring på Alzheimers, en som passer med både amyloidhypotesen og andre ideer. En rapport i juli 2020-utgaven av The Lancet listet opp en rekke kjente risikofaktorer for demens, alt fra luftforurensning til gjentatte hodetraumer til systemiske infeksjoner. "Jeg mener, det fortsetter og fortsetter," sa Weaver. "De er forskjellige som natt og dag."

Tråden som forbinder dem, fortsatte han, er immunsystemet. Hvis du slår hodet og skader vev, går immunsystemet inn for å rydde opp i rotet; hvis du blir infisert av et virus, våkner immunsystemet ditt for å bekjempe det; luftforurensning aktiverer immunforsvaret og forårsaker betennelse. Studier har vist at selv sosial isolasjon kan føre til betennelse i hjernen, og depresjon er en kjent risikofaktor for demens, sa Weaver.

Immunsystemet er også nært knyttet til lysosomsystemet. "Hvordan celler bruker den lysosomale banen for å internalisere, nedbryte eller resirkulere proteiner er avgjørende for hvordan en nevroimmun respons kan oppstå," sa Young.

Men det endosomale-lysosomale nettverket er også veldig finjustert og har en mengde bevegelige deler som fungerer ulikt i ulike typer celler. Det gjør det vanskeligere å målrette seg mot, sa Young. Likevel håper hun at det vil komme en rekke nye kliniske studier rettet mot dette nettverket i løpet av de neste årene. Young, Small og Nixon jobber alle med å målrette mot ulike aspekter av dette nettverket.

En del av lokket med amyloidkaskadehypotesen var at den tilbød en enkel løsning på Alzheimers sykdom. Noen av disse andre hypotesene bringer inn ekstra lag med kompleksitet, men det er en kompleksitet som forskere – og et økende antall startups – nå ser ut til å være villige til å takle.

Venter på lindring

Travaglini gikk tilbake til Alzheimers forskning på et sent stadium av doktorgradsarbeidet. I oktober 2021 begynte han på Allen Institute, og siktet gjennom skiver av hjerneprøver fra mennesker som hadde dødd av sykdommen. Han og teamet hans setter sammen Seattle Alzheimers sykdom Cell Atlas — en referanse som vil detaljere effekten av sykdommen på hjernens mangfoldige blanding av celler. Som en del av dette arbeidet analyserer de endringer i aktiviteten til mer enn hundre typer celler i cortex under utviklingen av Alzheimers sykdom.

"Det cellulære ansiktet til sykdommen er så viktig, fordi det setter alle disse molekylære endringene og hypotesene inn i konteksten til cellen de faktisk forekommer i," sa Travaglini. Hvis du legger amyloid- eller tau-protein på celler i en tallerken, begynner cellene å forringes og dø. "Men det har ikke vært så klart hvordan forskjellige typer celler endrer seg."

Arbeidet hans har allerede vist interessant innsikt, for eksempel det faktum at nevronene som er mest sårbare for sykdommen, er de som har laget ekstra lange forbindelser over hjernebarken - der mye av vår kognitive evne oppstår. Noe med den typen celle kan gjøre den mer mottakelig for sykdommen, sa han.

Travaglini og hans medarbeidere har også sett en økning i antall celler som mikroglia, og legger til enda mer bevis på ideen om at nevroinflammasjon er en viktig del av prosessen. De har også allerede avdekket en rekke gener som uttrykkes feil i hjernen til personer med Alzheimers sykdom, inkludert gener knyttet til det lysosomale-endosomale nettverket. Etter hvert kan arbeidet deres bidra til å avdekke tidspunktet for når ting går galt i spesifikke celler, og erte et av sykdommens største mysterier.

Travaglini har forsøkt å besøke besteforeldrene sine så ofte som mulig. For en stund siden måtte bestemoren flyttes inn i et hjelpehjem; bestefaren hans gikk også. "Han ønsket å være sammen med henne," sa Travaglini.

De var konstante følgesvenner siden de møttes i Philadelphia på college; de giftet seg for mer enn 60 år siden i Japan, hvor han var stasjonert for militærtjeneste. Det har alltid vært vanskelig for ham å se henne slippe unna, men det ble enda vanskeligere nylig da han også ble diagnostisert med demens, men ikke Alzheimers. Han snakket kjærlig om henne, men la så til «hun liker meg egentlig ikke lenger», sa Travaglini. Familien ville minne ham om at det ikke var sant, at det var sykdommen.

Tidlig om morgenen 1. desember døde Travaglinis bestemor. Hun var 91.

Alzheimers sykdommen hennes hadde kommet for langt til at hun kunne forstå hva barnebarnet jobbet med, men bestefaren hans hadde i det minste en sjanse til å vite at Travaglini forsket på demensfeltene. "Han var veldig stolt av det," sa Travaglini.

Familiestøtte er viktig for forskere som Travaglini på mer enn én måte. Millioner av familier melder seg frivillig til å hjelpe til med å teste nye medisiner og nye ideer for å fremme forståelsen av Alzheimers sykdom, vel vitende om at resultatene sannsynligvis ikke vil materialisere seg snart nok til å hjelpe dem.

Inntil effektive behandlinger er funnet, vil Patira fortsette å behandle demenspasientene i hennes omsorg ved å holde hendene deres gjennom reisen og hjelpe dem med å navigere i sine utviklende forhold til familiene sine. Pasientenes største frykt er at de ikke lenger skal kunne kjenne igjen barnebarna. "Det er vondt å tenke selv," sa hun. "Og det er vondt å tenke på for sine kjære."

Forskning på feltet, som nå er mer åpen for andre alternativer, vil fortsette å bevege seg, med både gode og dårlige nyheter. "Selv om studiene ikke fungerer, lærer du noe av feilene," sa Patira. "Det er frustrerende som kliniker, men det er bra for vitenskapen."

"Carol visste implikasjonene"

Kort tid etter at Hardys oppdaget at APP genet var grunnen til at familien hennes var så plaget av Alzheimers, Carol Jennings sa opp jobben som lærer for å jobbe heltid med å støtte og gå inn for forskning på Alzheimers sykdom. I de følgende tiårene jobbet hun tett med Hardy og deretter med andre forskere ved University College London.

Jennings tok aldri den genetiske testen for APP mutasjon som førte til at faren hennes, tre tanter og en onkel – fem av de 11 personene i familien hennes – utviklet Alzheimers sykdom. "Hun syntes ikke det var verdt det, for det var ingenting vi kunne gjøre," sa Stuart Jennings, Carols ektemann, som er metodistminister og historiker. «Hun ville si: 'Jeg kan bli overkjørt av en buss i morgen; hvorfor bekymre seg for noe som skal skje om 30 år?'» Deres to barn har heller ikke blitt testet.

I 2012 ble Carol Jennings diagnostisert med Alzheimers sykdom. Hun var 58 år gammel.

Carol Jennings er en av de svært små delene av mennesker som forskere kan se på og si nøyaktig hvorfor hjernen hennes har blitt dårligere. Hjernen til det store flertallet av Alzheimers pasienter, hvis sykdom ikke er knyttet til et spesifikt gen, er mer åpne for tolkning.

"Det interessante er at de tidlige symptomene var at de tingene hun gjorde dårlig ble verre," sa Stuart Jennings. "Vi pleide alle å spøke med at hun kunne gå seg vill fra soverommet til badet." Til slutt ble det bokstavelig talt sant. Hun hadde alltid somlet, men hun ble helt i siste liten.

Da begynte de tingene hun var flink til, som å pakke og organisere, å bli dårligere. Det tok år før hun fikk en formell diagnose, men når hun først gjorde det, var det traumatisk de første par dagene, sa Stuart: "Carol visste hva implikasjonene var."

Så hun begynte å gi instruksjoner. Når hun dør, fortalte hun Stuart, må hjernen hennes doneres til hjernebanken som drives av teamet ved University College London, slik hjernen til hennes andre plagede familiemedlemmer har vært. Hun fortalte ham at han ikke trengte å holde henne hjemme hvis han ikke klarte det, men han måtte holde henne ren. Alle de små detaljene ble strøket ut. «Hun var strålende. Hun fikk organisert det hele. Jeg bare støttet henne, egentlig, sa Stuart.

Han har klart å holde henne hjemme, og UCL-forskere fortsetter å følge familien Jennings. Carol og Stuarts sønn John jobber tett med dem nå også.

Mens han snakket over Zoom, klappet Stuart noen ganger Carols hode fra setet ved siden av henne, mens hun lå i sengen med forkjølelse. På grunn av Alzheimers kan hun ikke komme seg ut av sengen eller snakke mer enn å gi ja eller nei svar på visse spørsmål. Under samtalen drev hun inn og ut av søvnen - men da hun var våken og så på intervjuet, føltes det ikke som om hun var stille.

Kanskje i disse øyeblikkene var en del av henne tilbake på scenen og holdt foredrag om Alzheimers sykdom, satte ord sammen med letthet, inspirerte og overveldet et publikum. I sine samtaler vil hun understreke ideen om at "dette handler om familier, ikke om reagensrør og laboratorier," sa Stuart. "Det var ganske kraftig, tror jeg, for narkotikarepresentantene å høre."

Carol var ikke plaget av at sykdomsforandrende behandlinger ikke kom i tide for å hjelpe henne - for henne var det et lite poeng. "Carol har alltid jobbet etter prinsippet om at det er for barna og for de neste generasjonene," sa Stuart.