Hva syntetiske embryoer kan og ikke kan gjøre, nå og i fremtiden

Magdalena Zernicka-Goetz er Bren-professor i biologi og biologisk ingeniørvitenskap ved California Institute of Technology og professor i stamcellebiologi og utvikling ved University of Cambridge.

I dette intervjuet diskuterer vi nyere fremskritt innen teknologier som lar oss bruke stamceller til å lage embryolignende strukturer med en hjerne og til og med et bankende hjerte i en tallerken. Vi utforsker hvordan disse "syntetiske" embryoene er bygget og grensene for deres likhet med naturlige embryoer dyrket fra befruktede egg. Hun forklarer også hvordan de kan hjelpe oss å forstå hvorfor svangerskap mislykkes, hvordan man bygger organer fra bunnen av, og til og med hvordan man kan forynge aldrende kropper. Men først avslører hun nøkkelinnsikten som har gjort det mulig for oss å dyrke disse embryomodellene i en tallerken lenger enn noen gang før: at cellene som skal utgjøre kroppen ikke kan gjøre det alene.

---

Hva er et syntetisk embryo, og hva kan det brukes til?

FREMTID: For å begynne med, kan du forklare hva et syntetisk embryo er?

MAGDALENA ZERNICKA-GOETZ: Jeg liker faktisk ikke det begrepet mye, for å være ærlig. Det er forvirrende fordi folk vil lure på, hva er dette laget av? 

Men vi bruker det pga det er en snarvei å si at vi har syntetisert en embryo-lignende struktur fra byggesteiner. I laboratoriet vår bruker vi tre typer byggeklosser. En byggestein gjenspeiler stamcellen for hver enkelt celletype som skal bygge vår voksne kropp. Det kalles den embryonale stamcellen. Og de to andre byggesteinene er stamceller for såkalte ekstraembryonale strukturer. En av dem er kjent, det er morkaken. Dette er den som forbinder babyen med morens kropp som babyen vil bli matet gjennom. Den andre av disse ekstraembryonale strukturene er mindre kjent, men den kalles plommesekken. Det er en slags sekk der embryoet vil vokse.

I det store og hele, hva er noen av tingene vi kanskje ønsker å gjøre med syntetiske embryomodeller?

Så vi har for eksempel vist at disse modellene kan brukes til å forstå funksjonen til spesifikke gener som er kritiske for noen utviklingsstadier. Vi vet for eksempel at det er et gen som er viktig for hjerne- og øyeutvikling. Men vi vet ikke nøyaktig hvordan det fungerer fra ekte museembryomodeller, fordi vi ikke kan følge hele prosessen fra begynnelse til slutt så nøyaktig. Så nå kan du bruke embryonale stamceller, der du kan eliminere det genet og finne ut mer om utviklingsstadiet dette genet er viktig og for hva. Du kan også eliminere disse genene på forskjellige tidspunkter og se konsekvensene. 

Den vil ikke kunne vokse og utvikle seg slik vi gjør, men den kan gi oss viktig innsikt i fragmentene av livet som i dette øyeblikk er et totalt mysterium.

Vi kan også se på rollen til et bestemt miljø eller bestemte metabolitter. For eksempel anbefales gravide kvinner å ta folsyre, da det hjelper nevral utvikling. Men på hvilket stadium er det egentlig viktig, hva gjør egentlig dette? 

Er det en mulighet til å bedre forstå hvorfor så mange svangerskap slutter veldig tidlig, gitt disse modellene simulerer de samme tidlige utviklingsstadiene? 

Ja absolutt. Det er veldig viktig å innse at de fleste svangerskap mislykkes når vi ikke en gang vet at vi er gravide. De to første ukene med utvikling er svært skjøre fordi det er store milepæler som må nås til rett tid. 

Først må vi produsere stamceller for disse tre vevene som jeg nevnte, to ekstraembryonale, en embryonale. Vi må lage dem på riktig måte, og så må disse vevene samhandle med hverandre. Men tid betyr også noe. Du kan ikke forlenge svangerskapet til for eksempel 15 måneder. Dette viser at bestemte milepæler må oppnås på bestemte tidspunkter.

Bare en stamcelletype bygger virkelig kroppen, men de to andre er styrende krefter, litt som en mor og far.

Så når disse utviklingsmilepælene ikke skjer riktig, eller de er forsinket, eller oppstår for tidlig, blir embryoene abortert. Eller når kommunikasjonen mellom disse tre celletypene på en eller annen måte er unormal, eller ikke skjer i det hele tatt, igjen, blir embryoene abortert. Det er derfor så mange graviditeter mislykkes. Så nå, med disse modellene, er vi i stand til å se nærmere på hvordan vi kan beskytte babyen i morens kropp. Det er håpet og det er en veldig viktig motivasjon for meg. 

Jeg ønsker å understreke at akkurat nå snakker vi om syntetiske museembryomodeller. Men åpenbart er dette en slags prototype for å bygge tredimensjonale modeller for menneskelige embryoer, men selv da ville det egentlig ikke vært et menneskelig embryo. Den vil ikke kunne vokse og utvikle seg slik vi gjør, men den kan gi oss viktig innsikt i fragmentene av livet som i dette øyeblikk er et totalt mysterium.

Så hvor er vi med menneskelige syntetiske embryomodeller eller til og med dyrking av in vitro menneskelige embryoer?

Så, menneskelige embryomodeller er ikke der ennå. Det er ennå ikke en hel embryolignende struktur bygget av menneskelige stamceller, så vidt jeg vet. Da vi begynte å bygge stamcelleavledede musembryomodeller spurte mange mennesker hvorfor vi ikke gjør det med menneskelige stamceller, og jeg er sikker på at mange av kollegene mine prøver å bygge en lignende modell ved å bruke menneskelige stamceller. Men det er ikke trivielt. For det første utvikler ikke menneskelige stamceller og musestamceller på samme måte. De trenger ulike forhold for å opprettholdes i kulturen. For virkelig å være sikker på at vi vet hvordan vi skal gjøre det, vil musemodellen være en prototype. 

Likevel er det mange mennesker, inkludert oss, bruke menneskelige stamceller i kultur for å bygge tredimensjonale vev eller fragmenter av embryoer. Vi bruker dem for å forstå for eksempel hvordan fostervannet (den lukkede sekken som inneholder fostervannet) dannes. Ville vi være i stand til å korrigere utviklingen når det går galt?

Men det er bare et fragment av det menneskelige embryoet, en modell på de tidlige stadiene av implantasjon i livmorveggen. Akkurat nå kan vi dyrke menneskelige embryoer bare frem til såkalt dag 14, dette er grense der vi ikke kan passere. 

Opprette embryolignende strukturer i laboratoriet

Det er fascinerende. Så hvordan lager du det syntetiske musembryoet?

Måten vi bygger disse syntetiske embryomodellene på i laboratoriet vårt er litt unik. Vi utviklet denne tilnærmingen gjennom å forstå hvordan embryoet bygger seg selv i det naturlige livet, og vi bruker lærdommen fra embryoet til å etterligne den prosessen i laboratoriet i en petriskål. 

Så vi bruker de tre typene stamceller. Vi prøver å sette dem sammen i de riktige proporsjonene, skape det rette miljøet slik at de tre celletypene, og cellene som vil oppstå fra dem, er glade og ønsker å kommunisere med hverandre. 

Det er det som er essensielt: å bruke tre typer celler – ikke én – fordi utvikling normalt skjer gjennom interaksjoner mellom tre typer celler. Bare en stamcelletype bygger virkelig kroppen, men de to andre er styrende krefter, litt som en mor og far.

Jeg har aldri beskrevet det slik før, men du kan tenke på det på denne måten fordi disse to andre celletypene gir instruksjoner og signalinformasjon, men de bygger også et slags hjem for embryoet å få næring.

La oss spole litt tilbake. Dette feltet har gjort store fremskritt de siste årene. Kan du fortelle meg hva de virkelig viktige landemerkene har vært når det gjelder å gjøre fremskritt mot å bygge denne embryomodellen?

Jeg må si to fakta som er velkjente. For det første er at embryonale stamceller kan opprettholdes i kultur og forplante seg i kultur på ubestemt tid. Dette var oppdagelsen av Martin Evans, som fikk Nobelprisen for det. Vi visste at hvis du tar noen av disse cellene og setter dem sammen med et embryo, ville de kunne bidra til voksent vev.

Så vi visste at stamceller har dette magiske potensialet. Men det vi ikke visste, og som var et gjennombrudd for rundt 10 år siden, var om vi ville være i stand til å bygge embryoer fra disse cellene utelukkende, uten vertsfosteret. Det var ikke som en plutselig ting, selvfølgelig, det var steg for steg. Men måten vi lærte hvordan vi gjorde det, var ved først å observere hvordan embryoet gjør det.

Det er et utviklingsstadium som er veldig tidlig, kalt embryoimplantasjonsstadiet, som vi vet veldig lite om, spesielt for mennesker. De første dagene med utvikling før dette stadiet er ganske godt gjennomarbeidet. De tre celletypene jeg snakket om oppstår i løpet av de første dagene. 

[Disse] modellene er ikke bare viktige for oss for å forstå embryogenese, men også viktige for å forstå opprinnelsen til bestemte vev som bygger våre voksne organer. Vi prøver å identifisere de grunnleggende reglene som må oppfylles.

Etter at disse tre celletypene er dannet, begynner de å snakke med hverandre. Men hvordan de kommuniserer var ikke godt kjent, fordi dette er tiden da embryoet invaderer kroppen til moren, under prosessen som kalles implantasjon. Vi kunne ikke etterligne denne prosessen in vitro, så vi kunne ikke observere den. Så vårt første skritt var å utvikle en måte å dyrke ekte embryoer, mus og mennesker på gjennom det stadiet i laboratoriet.

Så snart vi var i stand til å oppnå det, var vi i stand til å følge cellene, merke dem og spore dem for å identifisere tidspunktet da de formerer seg og samhandler med hverandre. Da vi fulgte disse hendelsene, innså vi at nå visste vi nok til å kunne etterligne disse hendelsene med stamceller som representerte de tre vevene. 

Det var en reise, og den første, viktigste milepælen var å finne ut hvordan embryoet gjør det. Spesielt å innse at embryoet tar instruksjoner fra de to ekstraembryonale vevene. Så langt, vi har bygget fem modeller ved å legge til forskjellige kombinasjoner av ekstraembryonale celler til de embryonale. De første modell ble publisert i 2014, og den siste modellen var nettopp publisert.

Fortell meg om dette neste trinnet. Hva er oppnådd med denne nye modellen når det gjelder hvor langt embryoene utvikler seg og hva du kan se i dem? Og hvordan ser de ut sammenlignet med et befruktet egg som utvikler seg til et embryo?

Den siste modellen utvikler seg nå til det øyeblikket hodet, hjertet og somittene (segmenter langs kroppsaksene) dannes. Dette er utrolig, fordi vi ikke var sikre på om disse embryolignende strukturene ville være gode nok til å oppnå disse milepælene. Alle forfedrene til hjernen er der, og hjertestrukturen slår og pumper blod. 

Lærdommen fra det tidlige embryoet kan også lære oss hvordan vi kan forynge vev, fordi embryonalt vev er ungt vev.

Så hvor like er de naturlige embryoer? De er veldig like, men ikke identiske. Dette er veldig interessant, for da kan du følge utviklingen av modellene som er nesten identiske, og de som ikke er det, for å forstå de grunnleggende prinsippene som vi må oppfylle for å gjøre en bestemt type vev eller organ perfekt.

Det er derfor disse modellene ikke bare er viktige for oss for å forstå embryogenese, men også viktige for å forstå opprinnelsen til bestemte vev som bygger våre voksne organer. Vi prøver å identifisere de grunnleggende reglene som må oppfylles for at disse hendelsene skal gjennomføres på riktig måte. Du kan begynne å finne ut hva som skjer, og siden du lar embryoet bygge seg selv, kan du finne ut mekanismene for den prosessen og når de går galt.

Hvor syntetiske embryoer kan føre

Fortell meg litt mer om hva du personlig vil gjøre med disse modellene. Er det spesielle spørsmål eller utfordringer du ønsker å ta opp?

Mine hovedinteresser er todelt. Nummer én er å forstå hvordan livet skapes. Så jeg bruker denne modellen for å prøve å virkelig forstå denne mystiske fasen av livet når cellene kommuniserer med hverandre, for første gang, for å bygge noe så komplekst som oss selv. Men dette er også tiden da de fleste svangerskap mislykkes. Hvis vi kan forstå dette, vil vi i fremtiden kunne bidra til å forhindre disse feilene. Dette er vårt håp.

Det er litt som hvordan man bygger et hus, ikke sant? Du er ikke avhengig av byggeklossene for å ordne opp.

Lærdommen fra det tidlige embryoet kan også lære oss hvordan vi kan forynge vev, fordi embryonalt vev er ungt vev. Så det lærer oss om å bygge våre organer og bygge vev. Forhåpentligvis kunnskapen fra disse studier – trinn for trinn – vil bli brukt til transplantasjon av organer eller reparasjon av organer i våre voksne kropper, når de svikter.

Er det eksisterende veisperringer, enten tekniske eller i vår vitenskapelige forståelse, som holder tilbake utviklingen og bruken av disse modellene?

Ja, det er, hovedsakelig rundt teknologien for å lage de embryo-lignende strukturene. Når vi setter disse tre typene stamceller sammen, stoler vi på kreftene mellom dem for å skape det riktige embryoet. Noen ganger går det bra, noen ganger går det ikke bra. Vi ser denne variasjonen av strukturer. Så vi må utvikle verktøy for å bedre kontrollere disse hendelsene. 

For eksempel, på denne konferansen jeg deltar på nå, brukte jeg tid på å diskutere optogenetikk med en kollega. Ved hjelp av lys kan han stimulere bestemte responser fra cellen. Så kan vi bruke disse optogenetiske tilnærmingene til å hjelpe oss med å lede prosessen med selvorganisering? 

For å veilede prosessen på hvilken måte?

For å konstruere spesifikke hendelser. For eksempel, når vi tenker på å lage vev og organer som kan erstatte skadede, må vi for å gjøre det effektivt forstå hvordan vi kan konstruere dem. Det er litt som hvordan man bygger et hus, ikke sant? Du er ikke avhengig av byggeklossene for å ordne opp. Eller, hvis en bygning var mindre enn perfekt, ville det være uakseptabelt. Vi vil gjerne veilede byggeprosessen for å gi kvalitetskontroll. 

Så vi er ikke i stand til å være ingeniører eller arkitekter ennå. Vi prøver i stedet å skape et miljø for embryoet til å bygge seg selv og forstå denne prosessen og følge den, og hjelpe den eller forstyrre den. Men vi er ennå ikke i gang med vevsteknikk. Vevsteknikk er veldig, veldig viktig, og det vil være fremtiden for organerstatninger. Så mange pasienter venter på levertransplantasjoner, eller andre organer som svikter, og dette er virkelig tragisk. Hvis vi kan lage og reparere disse organene ved å bruke kunnskapen som kommer fra studiene våre, vil det være helt utrolig. Det vi gjør og det mange av mine kolleger gjør – såkalt bioengineering av vev – er hvor det kommer til å gå i fremtiden.

Lagt ut 30. august 2022