Alle blir eldre, selv om ikke alle eldes på samme måte. For mange mennesker inkluderer sent liv en forverring av helsen forårsaket av aldersrelatert sykdom. Likevel er det også mennesker som beholder en mer ungdommelig kraft, og rundt om i verden lever kvinner vanligvis lenger enn menn. Hvorfor det? I denne episoden snakker Steven Strogatz med Judith Campisi og Dena Dubal, to biomedisinske forskere som studerer årsakene og resultatene av aldring for å forstå hvordan det fungerer - og hva forskere vet om å utsette eller til og med reversere aldringsprosessen.
Hør på Apple Podcasts, Spotify, Google Podcasts, Stitcher, TuneIn eller din favoritt podcasting-app, eller du kan streame det fra Quanta.
Transcript
Steven Strogatz (00:03): Jeg er Steve Strogatz, og dette er Gleden over hvorfor podcast fra Quanta Magazine som tar deg inn i noen av de største ubesvarte spørsmålene innen naturfag og matematikk i dag. I denne episoden skal vi snakke om aldring. Hvorfor blir vi eldre? Hva skjer på cellenivå når kroppen vår blir eldre?
(00:22) Forskere jakter fortsatt på mange av svarene, men det har vært noen viktige fremskritt når det gjelder å forstå de karakteristiske endringene vi kaller aldring. En dag kan den fremgangen ikke bare hjelpe oss å leve lenger, men også leve bedre. Tross alt, å leve i mange år er kanskje ikke mye av et røverkjøp hvis det betyr å lide av sykdommer som Alzheimers eller Parkinsons. Vi vil spørre hvilken rolle genene våre spiller i aldring? Og hvorfor har kvinner en tendens til å leve lenger enn menn i gjennomsnitt? Og også, hva finner forskning ut om hvordan vi kan bremse aldringsprosessen?
(01:00) Senere i denne episoden vil vi høre fra Dr. Dena Dubal, førsteamanuensis ved avdelingen for nevrologi ved Weill Institute for Neurosciences ved University of California, San Francisco. Men først, med meg nå er Dr. Judith Campisi, en biokjemiker og cellebiolog og professor ved Buck Institute for Research on Aging. Laboratoriet hennes der fokuserer på cellulær senescence, et konsept som vi snart skal pakke ut. Hun er medredaktør i Aldring tidsskrift. Judy, tusen takk for at du ble med oss i dag.
Judith Campisi (01:34): Min glede.
Strogatz (01:35): Jeg er veldig glad for å snakke med deg om dette. Vel, selvfølgelig, alle av oss blir eldre, og vi føler det alle. Men det reiser så mange spørsmål, som hvorfor skjer det? Er det noe naturen gjør med vilje? Er det slik at kroppen vår slites ut som en gammel maskin? Eller hvordan skal vi tenke om det?
campus (01:54): Jeg tror måten vi må tenke på er i sammenheng med evolusjon. Hvis du tenker på mennesker, vår levetid, i løpet av vår evolusjon, skjedde aldri aldring. Det var ingen Parkinsons sykdom, ingen Alzheimers sykdom, det var ingen kreft. Alle var døde i en alder av 40 eller 45. Så evolusjon satte på plass måter å holde unge, reproduktivt spreke organismer sunne i bare noen få tiår, absolutt ikke for det større antallet tiår vi lever gjennom.
(02:35) Nå skjer mange av prosessene som skjer under aldring, virkelig som en konsekvens av den avtagende kraften til naturlig utvalg. Det vil si at det ikke var noe naturlig utvalg for disse sykdommene. Prosessen vi studerer, cellulær senescens, er det nå klart - og absolutt i musemodeller - at denne prosessen, den cellulære prosessen, driver et stort antall aldersrelaterte sykdommer, alt fra makuladegenerasjon til Parkinsons sykdom, hjerte- og karsykdommer og til og med kreft sent i livet, men den utviklet seg for å beskytte unge organismer mot kreft.
(03:19) Så vi vil absolutt ikke stoppe det når vi er unge. Det hjelper også med å finjustere visse strukturer under embryogenese. Og det setter i gang fødsel hos kvinner i morkaken. Så det er disse tingene evolusjonen velger etter. Og det er derfor vi må være forsiktige med hvordan vi griper inn. Og det er sant for nesten alt som skjer med alderen. Evolusjonen prøvde ikke å gjøre oss gamle. Evolusjonen prøvde å gjøre oss unge og sunne. Og noen ganger kostet det.
Strogatz (03:56): Det er faktisk et fascinerende perspektiv at de tingene som er sunne for oss når vi er unge, og som vil bli valgt av evolusjon, kan ha denne utilsiktede konsekvensen. At ettersom vi har vært i stand til å forlenge levetiden - jeg antar gjennom bedre kosthold eller medisin, alle slags ting - at nå kan det som pleide å hjelpe oss skade oss.
campus (04:15): Ja, denne ideen om at det som er bra for deg når du er ung, kan være dårlig for deg når du er gammel. Det ble foreslått på 1950-tallet av en fyr ved navn George Williams, en evolusjonsbiolog ved navn George Williams. Det var ingen molekylære data på den tiden, vet du. Ingen genomer hadde blitt sekvensert. Han påpekte at evolusjon aldri måtte finjustere prostata. Hvis du ikke har en god prostata, har du ikke gode babyer. Du lager ikke gode babyer. På den annen side, nesten uunngåelig med alderen, over en alder av for eksempel 50 eller så, begynner prostata å forstørre og selvfølgelig blir det en mulighet for å utvikle seg til kreft. Likevel skjedde det ikke i det meste av vår evolusjonshistorie.
Strogatz (05:02): Wow. Så la oss gå inn i cellene fordi dette - det er så rikt og fantastisk det du og dine elever og kolleger har oppdaget på mobilnivå. Så kan du være så snill å definere hva det betyr for en celle å være eldre?
campus (05:17): Det er en tilstand som cellen går inn i, der den tar i bruk tre nye egenskaper. En av dem er at den gir opp nesten for alltid, nesten for alltid, evnen til å dele. Det vil ha en tendens til å motstå å dø. Og viktigst, det har en tendens til å skille ut mange molekyler som kan ha effekter på naboceller, og også i sirkulasjonen. Ikke så mange celler har blitt studert når de blir eldre. Og nesten alt annet vi vet om alderdom endres sakte ettersom vi lærer mer og mer om forskjellige celletyper og forskjellige måter som celler kommer inn i alderdommen.
(06:00) Ok, så de sluttet å dele. Og det er fornuftig at det ville forhindre kreft. Den andre tingen er at de blir relativt motstandsdyktige mot celledød. Det vil si at de holder seg. Og dette kan forklare hvorfor de øker med alderen, og det gjør de. Mange mennesker har nå sett i mange, mange virveldyrvev. Og det ser bare ut til at jo eldre vevet er, jo flere aldrende celler er tilstede.
(06:29) Forbeholdet til denne uttalelsen er at det fortsatt er svært få av dem selv i svært gammelt og veldig sykt vev. På det meste noen få prosent. Så hvorfor tror folk at dette har noe med aldring å gjøre? Det har å gjøre med den tredje tingen som skjer når celler blir eldre, er at de begynner å skille ut et stort antall molekyler som har biologisk aktivitet utenfor cellen. Og det betyr at de aldrende cellene kan kalle immunceller til stedet der de er, det kan føre til at naboceller ikke fungerer. Og det forårsaker i utgangspunktet en situasjon som klassisk kalles kronisk betennelse. Du vet, og selvfølgelig er kronisk betennelse også en stor risiko for å utvikle aldersrelatert kreft. Ikke så mye barnekreft, men aldersrelaterte kreftformer.
Strogatz (07:26): Så en viss liten undergruppe av celler som sluttet å dele seg henger rundt i lang tid, ikke - dør ikke, og likevel skiller ut molekyler som kaller immunceller eller andre deler av immunsystemet til å komme. Og hva - jeg mener, signaliserer de "kom og drep meg"? Eller hva skjer? Hvorfor er de det, hva skiller de ut for?
campus (07:50): Ja, så de skiller ut et stort antall molekyler. Så noen av dem er vekstfaktorer. Og vi rapporterte for en tid siden at i det minste på en mus, hvis du lager et sår, som et hudsår - bare en liten slagbiopsi på baksiden av musen - på stedet for det såret, dannes aldrende celler i løpet av noen få dager, og de skiller ut vekstfaktorer som hjelper såret til å gro.
(08:17) Dette er grunnen til at evolusjon valgte denne fenotypen. Det er ikke alt ille. På den annen side, hvis du har en pre-kreftcelle i nærheten, og disse vekstfaktorene blir nå utskilt, og denne kreftcellen ser dem, er det mulig at den kreftcellen vil våkne opp og begynne å danne en svulst. Så igjen, bra for deg når du er ung, dårlig for deg når du er gammel.
Strogatz (08:44): Vel, la meg spørre litt grunnleggende mens vi snakker om aldrende celler, fordi jeg tror det er noen ting jeg er nysgjerrig på. Skal jeg for eksempel tenke på dem som å ha startet som en hvilken som helst annen type celle og noe satte dem på vei til å bli eldre? Eller er vi født med dem? Eller hva er, hva er den riktige måten å tenke på dette?
campus (09:04): Jeg tror at der feltet er akkurat nå, er vi begynner å innse at alle senescent celler ikke er like. Og så er spørsmålet, hvorfor skulle det som starter som en normal celle - så du har rett, du starter med en normal celle. Hva ville få den til å gå inn i denne merkelige tilstanden der den ikke deler seg? Og den har alle disse molekylene den må lage og skille ut. Og svaret er den typen stress som vi har en tendens til å assosiere med både kreft og aldring. Så for eksempel alt som skader genomet eller til og med skader det vi nå kaller epigenomet. Måten genene er organisert i kjernen, alt som skader som har potensial til å drive en celle inn i denne senescent tilstanden.
(09:51) På den annen side er det også stress som vi ikke tenker på som normalt - assosierer absolutt, ikke assosiert med kreft. Men ting, for eksempel, som avanserte glykeringssluttprodukter, de kjemiske reaksjonene som finner sted når glukosenivåene er for høye. Og så dette er et stort problem med mennesker som har diabetes eller pre-diabetiske tilstander. Så de, disse kjemikaliene kan også føre til at cellen blir eldre. Så det er mer hensiktsmessig å kalle det en stressreaksjon, bortsett fra at ikke alle påkjenninger resulterer i senescens.
Strogatz (10:30): La oss, hvis vi kunne, snakke om museeksperimentene du og din gruppe har gjort - virkelig banebrytende eksperimenter der dere har brukt teknikken i molekylærbiologien til transgene mus. Kanskje du først bør fortelle oss hva de er, og deretter hvordan du bruker dem som en slags testbed for Hvordan bli kvitt dårlige senescentceller.
campus (10:49): Så akkurat nå i biologi er det ganske enkelt og enkelt å sette inn DNA i genomet til en mus, og deretter få den musen til å utvikle seg til en fullverdig voksen mus og få den voksne musen til å lage babyer. Og så musen som vi laget, denne trans—. Så det kalles et transgen, den transgene musen vi laget, bar et stykke DNA som hadde et fremmed protein laget når cellene blir eldre. Og det fremmede proteinet hadde tre deler. Et molekyl som var det vi kaller selvlysende, noe som betyr at vi kunne avbilde cellene i et levende dyr. Den hadde et fluorescerende protein, som betydde at vi kunne sortere aldrende celler fra vevet til den musen. Men viktigst av alt, det hadde et mordergen, et gen som normalt ville være helt godartet. Men hvis du mater et stoff, som også er veldig godartet, vil det stoffet og tilstedeværelsen av det fremmede genet føre til at aldrende celler dør.
(12:01) Så vi laget denne musen for en god stund siden. Og vi har delt det med dusinvis og dusinvis av akademiske laboratorier som studerer forskjellige aldringssykdommer: Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, kardiovaskulær sykdom, aldersrelaterte kreftformer, osteoporose, slitasjegikt, et cetera. Og resultatene er bare forbløffende.
(12:27) Hvis du eliminerer aldrende celler, er det mulig å gjøre en av tre ting med en aldersrelatert patologi: Du gjør den enten mindre alvorlig, eller du utsetter dens begynnelse, eller - og dette er selvfølgelig en vi alle elsker - i noen få tilfeller kan du til og med snu den patologien.
Strogatz (12:49): Å wow.
campus: Jeg vet. Det er sant for slitasjegikt så langt. Og så dette har nå liksom gitt kjøtt til ideen om å utvikle medisiner som kan gjøre det transgenene våre kan gjøre. Det er for sent for enhver voksen å få transgenene sine. Men hvis du har et ufødt barn, kan det være mulig.
Strogatz (13:09): Å, jeg ser hvor du vil med det. Jeg mener, det er, selvfølgelig, det er en stor boks med ormer for oss, er det ikke å tro at, du vet -
campus (13:15): Jeg vet, det er for politisk. Det er allerede gjort.
Strogatz (13:17): Å, virkelig?
campus (13:19): Vel, det er gjort. Det har blitt gjort i Kina. Ikke sant?
Strogatz (13:22): Du sier at fostre – eller før fostre –
campus (13:25): Det er riktig. Ble konstruert. Ja. Jeg kjenner ikke fyren som gjorde det, den kinesiske fyren som gjorde det ble fordømt av samfunnet fordi det ikke var nok kontroller der. Ingen tilsyn, et cetera, etc. Men det er mulig. Det er ingen intellektuell grunn til at vi ikke kan lage transgene mennesker. Og min gjetning er at det ikke bare er Kina.
Strogatz (13:45): Ok, med tanke på hva som faktisk var - vi vet at du har gjort - du og de andre menneskene som driver med transgene mus, hvis jeg - bare sørg for at jeg fikk det. Du sa at det var tre deler til transgenet, hvorav to det høres ut som var for å oppdage. Så det er den selvlysende og den fluorescerende delen. Men morderdelen er den delen som spiller rollen som – i fremtiden – medisiner, antar jeg, som kan drepe de dårlige senescentcellene. Du hadde denne genetiske mekanismen -
campus (13:46): Det er helt riktig. Så stoffet som vi bruker til å drepe aldrende celler i musen, ville ikke virke på mennesker fordi mennesker ikke er transgene. Men tanken ville være nå å utvikle nye medisiner. Og de utvikles. Der er det allerede noen som blir brukt i mus, og til og med noen få i tidlige kliniske studier på mennesker med ideen om at de vil etterligne hva transgenet vårt kan gjøre i nærvær av dette ellers godartede stoffet.
Strogatz (14:13): Og så punchline her er at hvis dette virkelig skjer, gir dette oss håp om, som du sa, å utsette, forbedre eller i noen tilfeller kanskje - igjen, vi drømmer, men det er som om det er vitenskapen bak dette - eller muligens reversering av noen av disse mange aldersrelaterte sykdommene. Bare det du fortalte oss om. Ja. Wow.
campus (15:01): Du dør på tennisbanen klokken 110. Men du kommer til å vinne.
Strogatz (15:06): Tusen takk, Judy. Dette har bare vært en herlig samtale, min glede.
Hallo (15:14): Utforsk flere vitenskapelige mysterier i Quanta Magazine bok Alice og Bob møter ildballen, utgitt av The MIT Press. Tilgjengelig nå kl Amazon.com, Barnesandnoble.com eller din lokale bokhandel. Sørg også for å fortelle vennene dine om Gleden over hvorfor podcast og gi oss en positiv anmeldelse eller følg med der du lytter. Det hjelper folk å finne denne podcasten.
Strogatz (15:39): Hvorfor vi eldes og hva som skjer med kroppen vår når vi blir eldre, er to av de største mysteriene om aldring. Et annet mysterium har å gjøre med kjønnsforskjeller. Kvinner har en tendens til å leve lenger enn menn. Det sies ofte at de lever tre til fem år lenger. Men egentlig, hvis du ser på den globale statistikken, ser du at noen steder lever kvinner mer enn 10 år lenger. Så hva er det med å være kvinne som gjør kvinner mer motstandsdyktige? Kroppen til en 70 år gammel kvinne kan biologisk sett være yngre enn hennes 70 år sammenlignet med en 70 år gammel mann. Forskere på aldring sier at en epigenetisk klokke går forskjellig for hver.
(16:19) Hvis vi kan forstå hvorfor en kvinnes hjerne også kan eldes annerledes enn en manns, kan vi kanskje utvikle terapier for å hjelpe alle. Forskning på dette spørsmålet får oss inn på proteiner og kjønnskromosomer og hormoner. Målet er å forstå alt dette bedre. Kan vi bremse aldringsprosessen på en eller annen måte?
(16:39) Dr. Dena Dubal blir med meg nå for å diskutere alt dette. Hun er førsteamanuensis i nevrologi ved University of California, San Franciscos Weill Institute for Neurosciences. Laboratoriet hennes studerer kvinnelig levetid og den aldrende hjernen. Hva gjør den motstandsdyktig mot kognitiv svikt? Dr. Dubal er også en etterforsker med Simons Collaboration på Plastisitet og den aldrende hjernen. Dena, tusen takk for at du ble med oss i dag.
Dena Dubal (17:06): Min glede. Takk for invitasjonen.
Strogatz (17:08): Vel, jeg blir skikkelig oppblåst av dette. Du vet, jeg tenker i min egen familie på hvor skarpe noen av kvinnene var på 90-tallet, til og med. Jeg hadde nylig en tante som nettopp gikk bort, bare fordi hun fylte 100 år. Hun hadde røykt hele livet. Men hun var skarp. Og jeg vet ikke hvordan hun kunne ha klart å leve så lenge. Mennene var alle borte, ektemennene var alle døde.
Dubal (17:32): Ja, jeg la merke til noe lignende i min opprinnelsesfamilie, da jeg var veldig ung, og det er at kvinner lever lenger enn menn. Og hver sommer da jeg vokste opp, tok foreldrene mine meg med tilbake til India, deres opprinnelsesland. De er innvandrere fra India. Og vi ville tilbringe tid i en veldig liten landsby i det vestlige Gujarat. Og det var virkelig bemerkelsesverdig at de eldre var, var egentlig mest kvinner. Og jeg hadde en oldemor som het Rumba, som bare var en bemerkelsesverdig kvinne, ikke utdannet, men veldig smart. Og hun levde nesten til 90-årene. Og mannen hennes, min oldefar, til tross for at han var robust, høy, kjekk og også veldig smart, døde han tidlig i 40-årene. Så hennes levetid var nesten dobbelt så lang som hans. Og dette ble virkelig sett i hele min utvidede familie, at kvinnene lever lenger enn mennene, og jeg har alltid lurt på hvorfor det var det.
Strogatz (18:41): Jeg mener, jeg er sikker på at mange av lytterne våre tenker det samme. Det er en ganske vanlig opplevelse at kvinnene overlever mennene. Selvfølgelig er det ikke universelt. Det finnes unntak av alle slags grunner, men, men det er bare en fantastisk generell trend.
Dubal (18:55): Så i alle samfunn som registrerer dødelighet over hele verden, lever kvinner lenger enn menn. Fra Sierra Leone, hvor levetiden er lavere, til Japan og Sverige, hvor levetiden er mye lengre. Men her er en virkelig interessant informasjon: Når vi ser historisk på tvers av flere land og samfunn, til tider med ekstrem dødelighet, som hungersnød og som epidemier, vil jentene leve lenger enn guttene og kvinnene vil leve lenger enn mennene.
(19:34) Og dette antyder virkelig for oss at det er et biologisk grunnlag for kvinnelig lang levetid, for selv når det er veldig høyt og likt stress i miljøet med svært høy dødelighet, overlever jentene guttene og kvinnene overlever mennene. Det er noen veldig, veldig triste og virkelig bemerkelsesverdige tider som viser dette, inkludert den irske hungersnøden og mange, mange andre eksempler i vår verdenshistorie.
Strogatz (20:04): Det er, det er veldig fascinerende å tenke på at det på en eller annen måte er så iboende, at det er noe - du vet, du har nevnt de kulturelle aspektene, men det føles som om det også er noe rent biologisk på gang. Og jeg lurer på om vi kan komme inn på det. Jeg mener, er det noe som skjer i selve kroppen som kan forklare disse forskjellene?
Dubal (20:26): Det kan være, egentlig vil jeg si, fire hovedgrunner. Hvis vi tenker på dette, biologisk, hvorfor det kan være kjønnsforskjeller og menneskelig levetid. Man har å gjøre med kjønnskromosomer, vår genetikk, vår genetiske kode, og hver eneste celle i kroppen vår. Og det er at kvinnelige pattedyr og absolutt kvinnelige menneskepattedyr har to X-kromosomer i hver celle. En av dem inaktiveres under utviklingen, men det er to X-kromosomer, og det er kjønnskromosomkomplementet til kvinner og jenter. I kontrast har gutter og menn en X og en Y.
(21:12) Og så allerede her i begynnelsen er det en veldig klar og slående forskjell i vår genetikk. Og så med denne forskjellen, og XX hos kvinner sammenlignet med XY hos menn, oppstår det av biologiske årsaker, for kjønnsforskjeller i lang levetid. Den ene er at hos menn er det tilstedeværelse av et Y. Og det antas, selv om det ikke er eksperimentelt vist, at det kanskje er toksiske effekter eller skadelige effekter av tilstedeværelsen av et Y-kromosom.
Strogatz (21:48): Wow, for en idé. Vel, hvorfor blir levende ting i det hele tatt gamle? Hvorfor lever vi ikke evig? Hva forårsaker aldring i utgangspunktet?
Dubal (21:56): Det er et veldig enkelt, men likevel filosofisk spørsmål. Jeg vil si at aldring er det som skjer med tiden til cellebiologien. Det er en endring i biologiske funksjoner som fører til dysfunksjon og sårbarhet for sykdommer. En hovedårsak er genetisk ustabilitet. Så over tid blir vår genetiske kode mer ustabil. Noen mutasjoner vil forekomme. Deler av genene våre hopper rundt - de kalles transposoner - og forstyrrer andre deler av vår genetiske kode. Det er endringer som skjer - epigenetiske, det betyr på toppen av genene våre - som til slutt endrer måten cellene våre uttrykker seg på. Og det blir dysregulert og mer dysfunksjonelt over tid med aldring.
Strogatz (22:54): Greit, vel, så det er, historien om hvorfor vi eldes da er tilsynelatende veldig mangefasettert.
Dubal (23:01): Ja, ja, og tapet av det vi kaller homeostase. Men egentlig, hva det er, er rengjøring av proteiner. Hvordan de snus, hvordan de er modifisert, hvordan de er foldet, hva gjøres med proteinene i cellene våre. Og husholdningen av disse proteinene avtar med aldring. Og så er det denne opphopningen av i hovedsak smuss, av lignende rot, som virkelig blokkerer cellulære prosesser og bidrar til aldring også. Mitokondrier er kraftstasjonene til cellene våre, og de har mer dysfunksjon med aldring.
(23:40) Dette bringer oss tilbake til en annen mulig biologisk årsak til kvinnelig lang levetid, det bringer meg til noe som kalles «mors forbannelse». Så alle mitokondriene i alle cellene dine, Steve, og alle mine, er arvet fra mødrene våre. Så i prosessen med celledeling og dannelsen av en zygote, overfører mødre sine mitokondrier, ikke fedre. Og så dette, dette blir veldig viktig fordi mitokondrier bare kan gjennomgå evolusjon i en kvinnelig kropp. Hannene vil aldri gi mitokondriene sine videre.
(24:24) Og så på slutten av dagen, det som forutsier er at mitokondriell funksjon er mer utviklet til kvinnelig fysiologi, sammenlignet med mannlig fysiologi. Og dette kan gjøre en forskjell med aldring når ting begynner å gå galt. De kvinnelige cellene kan passe bedre fordi mitokondriene deres er mer utviklet til kvinnelige celler sammenlignet med mannlige celler. For menn ville det vært en mors forbannelse.
Strogatz (24:50): Og så en mors velsignelse for kvinner, kanskje. Interessant. Dette er en interessant ting. Wow. Så det gir meg et veldig godt bilde av hva som skjer. Så å leve lenger er imidlertid bare ett aspekt av det vi skal diskutere her. Det er også spørsmålet om å leve bedre, ikke sant? Når det gjelder å ikke - når det gjelder mennesker, ikke oppleve den kognitive nedgangen som vi - eller redusere det, som vi alle forbinder med å bli eldre.
Dubal (25:18): Ja. Så, levetid er én ting, ikke sant? Hvordan, hvor lenge lever man? Og akkurat nå har den eldste registrerte personen i historien levd til omtrent 122 år gammel. Men så er helsespenn egentlig et mål på hvor mange sunne leveår man lever. Det er det vi virkelig streber etter, er en virkelig god sunn helseperiode, hvor vi ikke lider av kreft, hjerte- og karsykdommer, nevrodegenerative sykdommer, som Alzheimers, kognitiv tilbakegang og mer som skjer med aldring.
(25:58) Så med et veldig godt helsespenn, lever man et sunt liv uten disse kroniske svekkende tilstandene til, la oss si, 100, og så dør man fredelig i søvne av lungebetennelse, la oss si. Men det er helsespenn. Det er virkelig et liv uten sykdommer. Og du vet, grunnen til at vi er så interessert i levetid er at de tingene som hjelper oss til å leve lenger har en tendens til å hjelpe oss til å leve bedre.
(26:32) Så hvis vi kan forstå molekylene som jobber sammen for å konspirere mot lang levetid, kan vi høste disse molekylene for å bekjempe sykdom. Og det er derfor vi er så interessert i, "Wow, hvorfor er det at kvinner lever lenger enn menn?" Er det noen biologi av aldring som kan oppdages, læres og deretter høstes mot bedre helse hos menn og kvinner?
Strogatz (27:02): Vel, la oss begynne med det, da. Jeg mener, jeg antar at vår sunne fornuft ville si at det må handle om kjønnshormoner. At vi forbinder testosteron med menn, østrogen med kvinner. Er det østrogen som er hemmeligheten her, at det på en eller annen måte er beskyttende? Eller la oss, la oss starte med det. Er det, er dette en historie om østrogen?
Dubal (27:24): Ja, det er et gyldent spørsmål. Så dette bringer meg til den fjerde biologiske årsaken til kjønnsforskjeller i lang levetid. Den ene var, kan det være tilstedeværelsen av en Y som øker dødeligheten? Er det en ekstra X hos kvinner som forlenger levetiden? Er det en mors forbannelse av mitokondriell arv fra kun mødre som virker mot menn? Og for det fjerde, hva med kjønnshormoner? Kan det være at testosteron reduserer levetiden hos menn og østrogen øker den hos kvinner?
(27:58) Jeg tror dette er en veldig viktig mulighet og med tanke på kjønnsforskjeller i biologi og i lang levetid. Og vi har noen veldig interessante ledetråder fra naturlige menneskelige eksperimenter og eksperimenter med dyr.
(28:16) Det er en viss støtte for at fjerning av testosteron forlenger livet. Det koreanske Chosun-dynastiet hadde en befolkning av koreanske evnukker, som ble kastrert. De var nyttige og respekterte medlemmer av dynastiet og av det keiserlige hoff. Og de levde et veldig langt liv, et betydelig lengre liv enn menn med samme sosioøkonomiske status som levde på samme tid - i gjennomsnitt 15 år lenger.
Strogatz (28:49): Dette er fantastisk.
Dubal (28:51): Ikke sant?
Strogatz (28:52): Wow!
Dubal (28:52): Det tyder på at synkende testosteron forlenger livet. Og dette ser vi faktisk. Det har vært dyrestudier der sauer blir kastrert og vil leve lenger sammenlignet med de som ikke er det. Og noen veldig robuste studier på hunder. Selvfølgelig steriliserer vi hundene våre og kastrerte hannhunder vil leve lenger enn ikke-kastrerte hannhunder.
(29:16): Men, Steve, jeg må fortelle deg at dette spørsmålet du stilte brente meg i mange, mange år. Kan det være hormonene som bidrar til kvinnelig lang levetid? Er det østrogen, eller kan det være kjønnskromosomer som bidrar til lang levetid? Og til det punktet gjorde vi et veldig pent eksperiment for å kunne dissekere ut disse to årsakene, og jeg vil gjerne forklare det hvis dette er et godt tidspunkt.
Strogatz (29:42): Den er perfekt, og, og jeg liker at du, beskriver du den som pen fordi jeg leste – når du leste om den for å forberede samtalen vår. Jeg trodde dette var en så elegant og - du vet, dette er som primo-vitenskap. Dette er den vitenskapelige metoden for å stille dette vanskelige spørsmålet og finne en måte å få en god tilnærming til et svar på.
Dubal (30:04): Det var et veldig spennende eksperiment å gjøre. Og det spilte ingen rolle hva resultatene var, vi skulle følge vitenskapen og vitenskapen ville fortelle oss noe om årsaken til kjønnsforskjeller i lang levetid.
(30:18) Og for å kunne dissekere ut om kvinnens levetid var drevet av hormoner, eller av kjønnskromosomer, brukte vi en veldig elegant, som du sa, dyremodell, kalt FCG-modellen, de "fire kjernegenotypene" modell. Og i disse musene er det, det er en genetisk manipulasjon, det er en genteknologi som har funnet sted. Og det er på Y-kromosomet, det er dette SRY, eller en testis-bestemmende faktor, det er et gen som forårsaker mannlig differensiering og produksjon av testikler og testosteron.
(30:58) Så i denne modellen, SRY tas av Y-kromosomet og legges til eventuelle andre autosomer, ikke-kjønnskromosomene. Og det dette tillater er arven til denne testikkelbestemmende faktoren, den SRY, arven av det av hanner som er XY eller av kvinner som er XX. Så til syvende og sist muliggjør denne genteknologien dannelsen av mus som har fire kjønn: XX mus med eggstokker, som er den typiske biologiske genotypen og fenotypen for kvinner. XX mus som har utviklet seg som hann med testikler. Og det er igjen, fordi de arvet den testikkelbestemmende faktoren SRY og de har differensiert seg som hanner, og de kan ikke skilles fra andre hannmus, bortsett fra at de er XX. Så de har testikler, de har mannlig reproduktiv atferd, de ejakulerer. De slåss i burene sine. De er hannmus, bortsett fra at de er XX.
Strogatz (32:10): Hmm. Så jeg har det. Jeg vil forsikre meg om at alle som lytter har fått det fordi det er så utrolig denne måten å gjøre ting på som du kan lage. Jeg mener, la meg si det grovt - jeg tror det er omtrent riktig - fenotypisk, på utsiden, ser de ut som menn, men innvendig, når det gjelder kromosomene deres, ser de ut som hunner.
Dubal (32:29): Det stemmer. Det er riktig. Og så gjør vi det samme hos hanner, ved at vi produserer XY-hanner som mangler testisbestemmende faktor og som standard har utviklet seg som hunner - det vil si at de ikke kan skilles fra andre hunnmus. De har eggstokker, de har en livmor, de sykler, de har kvinnelig reproduktiv atferd, de er hunnmus, bortsett fra at genetikken deres er XY. Og så har vi den typiske hannen, det vil si XY-hann som har utviklet en mannlig fenotype.
(33:08) Så denne modellen produserer fire kjønnsgenotyper med hanner og hunner, XX og XY som utviklet seg med enten eggstokker eller testikler. Og dette lar oss virkelig spore hvilke mus som vil leve lenger. Er det musene som har eggstokker uansett om de er XX eller XY? Eller er det musene som er XX, som har kvinnelig genetikk, uavhengig av oppvekst med eggstokker eller testikler?
Strogatz (33:37): Før du avslører svaret? La meg stille spørsmålet på en annen måte fordi jeg vil at alle skal tenke over dette spørsmålet i hodet og gjette hva svaret er. Så spørsmålet er, du har skapt denne tingen som er litt vanskelig å vikle tankene våre rundt, men jeg tror vi har fått det til. Disse fire kjønnene, en tradisjonell hann, en tradisjonell hunn, en hann genetisk, men jeg vet ikke hvilken du kaller hannen. Ringer du — du ringer, du omtaler mann som alt som er XY, stemmer det?
Dubal (34:07): Det gjør jeg. Men det er, det er et spørsmål om smak og stil.
Strogatz (34:11): Ok, men så det er en, det er en organisme som er XY, men som har eggstokker, ja. Eller du kan ha en organisme som er X. Det er ikke et organ. Det er en mus som har XX, men som har testikler.
Dubal (34:24): Det er, det er sudoku. Det er som om dette er vitenskapelig sudoku.
Strogatz (34:30): Det er flott.
Dubal (34:30): Ja, vi hadde faktisk ingen spesifikk hypotese, vi skulle følge vitenskapen. Og det vi fant veldig tydelig, er at musene med to X-kromosomer levde lenger enn de som var XY. Så XX-musene, uansett om de vokste opp med eggstokker og hadde mye østrogen, eller uansett om de hadde testikler og mye testosteron, var det XX-musene som levde lenger sammenlignet med XY. Så dette var et avgjørende genetisk eksperiment som viste oss virkelig for første gang at kjønnskromosomer bidrar til kvinnelig lang levetid.
(35:14) Nå var det mer som eksperimentet lærte oss også. Musene som levde lengst av alle gruppene, eller musene som hadde eggstokker kombinert med XX-kromosomene, de levde maksimalt lengst, noe som tyder på at hormonene som produseres av eggstokkene, at eggstokkene og hormonene også bidrar til kvinners levetid. Og at kanskje testosteron er skadelig. Så svaret var, den viktigste statistiske effekten var at kjønnskromosomer bidrar til kvinnelig levetid. Imidlertid hadde hormonene en effekt der også.
Strogatz (35:56): Så av de fire kjønnene som vi kunne velge mellom i denne sudokuen du laget, ser det ut til at den tradisjonelle kvinnen, hvis jeg kan fortsette å referere til det som det, er vinneren?
Dubal (35:56): I å leve lengst. Ja.
Strogatz (36:12): Hva med det verste? Hva med den som lever kortest er det jeg vil tippe?
Dubal (36:16): XY med testikler? XX-musene, enten de vokste opp med eggstokker eller testikler, levde lenger enn XY-musene som vokste opp med eggstokker eller testikler. XX-mus levde omtrent 15 til 20 % lenger enn XY-mus.
Strogatz (36:33): Det er en enorm forskjell. Det, jeg mener, jeg antar at ethvert statistisk mål ble ansett som signifikant. Statistikerne dine må ha sagt, stemmer det?
Dubal (36:41): Absolutt. Veldig, veldig tydelig signifikant, en veldig tydelig sexkromosomeffekt.
Strogatz (36:47): Vel, takk for den veldig inspirerende og gjennomtenkte notaten, Dena. Du vet, dette var egentlig bare en enestående diskusjon. Tusen takk for at du ble med oss i dag.
Dubal (36:55): Min glede.
Hallo (36:58): Vil du vite hva som skjer ved grensene til matematikk, fysikk, informatikk og biologi? Bli viklet inn i Quanta Magazine, en redaksjonelt uavhengig publikasjon støttet av Simons Foundation. Vårt oppdrag er å belyse grunnleggende vitenskap og matematikkforskning gjennom public service journalistikk. Besøk oss på quantamagazine.org.
Steve Strogatz (37: 22): Gleden over hvorfor er en podcast fra Quanta Magazine, en redaksjonelt uavhengig publikasjon støttet av Simons Foundation. Finansieringsbeslutninger fra Simons Foundation har ingen innflytelse på valg av emner, gjester eller andre redaksjonelle beslutninger i denne podcasten eller i Quanta Magazine. Gleden over hvorfor er produsert av Susan Valot og Polly Stryker. Våre redaktører er John Rennie og Thomas Lin, med støtte fra Matt Carlstrom, Annie Melchor og Leila Sloman. Temamusikken vår ble komponert av Richie Johnson. Logoen vår er av Jackie King, og kunstverk for episodene er av Michael Driver og Samuel Velasco. Jeg er verten din, Steve Strogatz. Hvis du har spørsmål eller kommentarer til oss, vennligst send oss en e-post på quanta@simonsfoundation.org. Takk for at du lyttet.
