Vil ultrahøye doserater forvandle strålebehandling i en FLASH?

FLASH-strålebehandling – levering av terapeutisk stråling med ultrahøye doser – er gjenstand for mye oppmerksomhet fra forskere og leger over hele verden. Teknikken gir potensial til å skåne sunt vev mens den fortsatt dreper kreftceller effektivt, men det gjenstår mange spørsmål om hvordan FLASH-effekten fungerer, hvordan man kan optimere strålingslevering og hvordan – og om – man skal bringe FLASH-behandling inn i klinikken.

Varm på hælene på FRPT 2022 konferansen i Barcelona, ​​var Institute of Physics vertskap for et endagsmøte i London med tittelen: Ultrahøy doserate: Transformere strålebehandling på et blunk? Foredragsholdere på arrangementet hadde som mål å svare på noen av spørsmålene ovenfor, og oppdatere publikum om den siste FLASH-forskningen i Storbritannia.

Hva vet vi?

Dagens første foredragsholdere var Bethany Rothwell fra University of Manchester og Mat Lowe fra Christie, som ga en introduksjon til konseptet FLASH og forklarte hva vi for øyeblikket vet, og ikke vet, om teknikken. "Det store spørsmålet i FLASH er hvorfor den sparende effekten skjer, hva er mekanismen?" sa Rothwell.

Ved å se på mengden av prekliniske studier som er utført til dags dato – som opprinnelig brukte elektronstråler, deretter flyttet til protoner og fotoner, og nylig til og med inkluderte karbon- og heliumioner – bemerket Rothwell at eksperimenter viste forskjellige nivåer av normal vevsparing, med dosemodifiserende faktorer som varierer mellom ca. 1.1 og 1.8, og ingen tumormodifiserende effekter. Studier tyder også på at høye doser, på 10 Gy eller over, er nødvendig for å indusere FLASH, og at oksygenering spiller en viktig rolle.

Med fokus på protonbasert FLASH, vurderte Lowe noen av de praktiske vurderingene ved klinisk oversettelse. "Vi har betingelser for FLASH som vi må oppfylle, men har også kliniske krav å oppfylle," forklarte han. Han beskrev noen av implikasjonene av å kreve høye doserater og potensielt ha en doseterskel å møte.

For blyantstråleskanning, for eksempel, brukes en degraderer for å endre energien til protonstrålen; men den resulterende spredningen og nødvendig kollimering kan påvirke den leverte dosehastigheten. Lowe påpekte at FAST-01-studien – verdens første kliniske FLASH-studie i mennesker – brukte protoner i overføringsmodus (der strålen passerer gjennom pasienten i stedet for å stoppe ved Bragg-toppen). "Vi har gitt opp noe av konformiteten for å opprettholde en høy dosehastighet," forklarte han.

Lowe understreket at protoner er en lovende modalitet for å levere FLASH, siden utstyret allerede er egnet for å generere høye doserater. Men det er nødvendig å vurdere nøye om gjeldende planleggings- og leveringsmetoder fortsatt er hensiktsmessige. Bør FLASH-strålebehandling gis i fraksjoner, og hvor mange? Kan vi levere bjelker fra forskjellige retninger i hver fraksjon? "Vi må bygge på eksisterende kliniske prosedyrer, så vi ikke mister eksisterende fordeler," sa han. "Det er mye arbeid å gjøre."

Studier med elektroner

Kristoffer Petersson fortalte publikum om forskning som pågår ved University of Oxford. Han beskrev også noen av utfordringene med å bringe FLASH til klinikken – inkludert å definere de spesifikke stråleparametrene som trengs for å indusere FLASH og forstå de underliggende radiobiologiske mekanismene – og understreket behovet for mer prekliniske data.

Mot dette målet bruker Oxford-teamet en dedikert 6 MeV elektron lineær akselerator, som kan levere elektronstråler med dosehastigheter fra få Gy/min opp til flere kGy/s, for å utføre prekliniske FLASH-eksperimenter. Petersson beskrev noen eksempelstudier utført på systemet, inkludert helabdomenbestråling av mus som bekreftet FLASH-sparing av normalt tarmvev. Undersøkelse av virkningen av ulike parametere på behandlingsresultatet viste at selv om pulsstrukturen som brukes til å levere FLASH kan ha en effekt, er den viktigste parameteren gjennomsnittlig dosehastighet.

Ser vi lenger framover, vurderer Petersson en annen tilnærming. "Jeg tror at hvis FLASH skal ha en stor innvirkning på klinikken, må vi gå til megavoltage fotonstråler," sa han. Teamets nåværende oppsett muliggjør FLASH med megaspenningsfotoner, med FLASH-dosehastigheter oppnådd på dybder fra 0 til 15 mm. En ny triodepistolinstallasjon vil muliggjøre høyere og mer fleksibel ytelse, bemerket han.

Responsovervåking

Andre foredragsholdere på møtet inkluderte David Fernandez-Antoran fra University of Cambridge, som beskrev en nyskapende vitro 3D kultursystem for å analysere kort- og langsiktige responser på FLASH-behandling. Disse 3D-kulturene, kjent som epiteloider, kan lages fra forskjellige celler, inkludert kreft og normalt muse- og humane epitelvev, og kan opprettholdes i årelange tidsperioder. Fernandez-Antoran jobber med teamet ved Manchester University for å teste virkningen av proton FLASH-bestråling på prøvene.

Anna Subiel og Russell Thomas fra Storbritannia Nasjonalt fysisk laboratorium fortalte delegatene om NPLs nylige utvikling av verdens første bærbare primære standardkalorimeter for absolutt dosimetri av protonstråler. Kalorimetre drar nytte av å være uavhengige av dosehastighet og lineære med doser i det ultrahøye dosehastighetsområdet, noe som gjør dem ideelt egnet til å måle høydose, kortvarige doseleveranser som FLASH. Faktisk, som Subiel forklarte, ble NPL primær standard protonkalorimeter vellykket brukt i FLASH protonstrålen ved Cincinnati Children's Hospital før starten av den kliniske FAST-01 studien.

Elise Konradsson fra Lunds universitet i Sverige snakket om bruken av FLASH-strålebehandling for å behandle kjæledyr med spontan kreft. "Vi ønsket å validere FLASH i et klinisk relevant oppsett, så vi startet et samarbeid for å behandle veterinærpasienter," forklarte hun, og la merke til at hunder kan behandles med lignende strålingskvaliteter og feltstørrelser som mennesker. Hun påpekte de doble fordelene med denne tilnærmingen: Pasientene får avansert diagnostikk og behandling, mens forskerne får nyttig klinisk informasjon.

Lund-teamet bruker en modifisert linac for å levere 10 MeV elektronstråler ved dosehastigheter på mer enn 400 Gy/s. Konradsson beskrev en doseeskaleringsforsøk hos kreftpasienter hos hunder, ved bruk av en enkelt fraksjon av FLASH, som konkluderte med at tilnærmingen var gjennomførbar og sikker, med respons hos de fleste pasienter, og en maksimal tolerert dose 35 Gy.

Konradsson beskrev også bruken av overflateveiledet strålebehandling for bevegelsesbehandling under FLASH-behandling av hundepasienter. "Jeg tror virkelig veterinærpasienter kan hjelpe oss med å lukke translasjonsgapet," sa hun til publikum.

Inn på klinikken?

Dagen ble avsluttet med en debatt som undersøkte om FLASH er klar for klinikken. Den første taleren, Ran Mackay fra The Christie, tror ikke det er det. Han fortalte publikum at han hadde deltatt på FRPT 2022 i håp om å forstå mekanismene bak FLASH - men kom faktisk tilbake med en "topp 10" av potensielle alternativer, alt fra frie radikaler rekombinasjon til DNA-skade, reaktive oksygenarter til effekten av lokalt oksygen forbruk. "Så kan du levere FLASH-strålebehandling med all denne usikkerheten om FLASH-mekanismer?" spurte han.

Mens FLASH har blitt foreskrevet for pasienter, inkludert behandling av en enkelt pasient med hudkreft og FAST-01 proton FLASH-studien av benmetastaser, bemerket Mackay at "dette er ganske sikre utgangspunkter".

Mackay hevdet at det foreløpig ikke er klart hvordan man foreskriver et kurs med effektiv FLASH-strålebehandling, og vi forstår ikke nok om dosehastigheten som kreves for å indusere FLASH eller nøkkelparametrene for å optimalisere i en behandlingsplan. Med så mange spørsmål igjen, spurte han om vi er klare til å gå over til resepter som er avhengige av FLASH for normal vevsparing. "Vi må være forsiktige med hvordan vi går videre til en bredere anvendelse av FLASH-strålebehandling," sa han.

Et annet problem er mangelen på relevante behandlingsmaskiner, uten CE-merket klinisk utstyr for levering av FLASH. "Vi kan bare levere under et undersøkelsesunntak gitt i USA for én produsents protonmaskiner," sa Mackay. Han påpekte også at det for øyeblikket heller ikke er noen måte å verifisere FLASH-levering på in vivo. "I virkeligheten leverer vi en høy doserate og håper å indusere FLASH," forklarte han. "Men det er ingenting i FAST-01 som viser bevis på at vi leverte FLASH, vi håper at FLASH blir indusert, men har ingen bevis."

Fotoner, protoner eller elektroner: hva vil bringe FLASH-strålebehandling til klinikken?

Å argumentere for at FLASH er klar for klinikken var Ricky Sharma fra Varian og University College London, som tidligere hadde fortalt delegatene om FAST-01 og FAST-02 kliniske studier.

Sharma foreslo at selv om vi kanskje ikke kjenner de eksakte mekanismene som ligger til grunn for FLASH, er det kanskje ikke en nødvendighet å forstå dette fullt ut før tidlig implementering. Bekymringer angående risiko for forsøkspasienter vil bli adressert av regulatoriske organer, sa han, og påpekte at kliniske studier allerede har fått regulatorisk godkjenning, og at langsiktig oppfølging er innebygd i disse studiene. Han bemerket at mer enn 200 prekliniske studier er publisert, inkludert fagfellevurderte artikler i tidsskrifter med høy effekt. Ingen av disse studiene viste at FLASH kan risikere svulstsparing.

«Så er FLASH klar for klinikken? Jeg vil hevde at den allerede er på klinikken,” konkluderte Sharma. "Er den klar for CE- eller FDA-godkjenning? Nei det er det ikke. Men den er klar for kliniske studier, de første skrittene er allerede tatt.»

Og publikum var enige med Sharma, med en håndsopprekning som konkluderte med at FLASH faktisk er klar for klinikken. En passende avslutning på en svært informativ dag.