Wszystkie żywe komórki zasilają się, przenosząc energetyczne elektrony z jednej strony błony na drugą. Oparte na błonie mechanizmy służące do osiągnięcia tego celu są w pewnym sensie równie uniwersalną cechą życia, jak kod genetyczny. Ale w przeciwieństwie do kodu genetycznego, mechanizmy te nie są wszędzie takie same: dwie najprostsze kategorie komórek, bakterie i archeony, mają błonę i kompleksy białkowe do wytwarzania energii, które są chemicznie i strukturalnie odmienne. Te różnice sprawiają, że trudno odgadnąć, w jaki sposób pierwsze komórki zaspokajały swoje potrzeby energetyczne.
Ta tajemnica doprowadziła Nicka Lane'a, profesor biochemii ewolucyjnej na University College London, do nieortodoksyjnej hipotezy o pochodzeniu życia. Co by się stało, gdyby życie powstało w środowisku geologicznym, w którym gradienty elektrochemiczne przez maleńkie bariery zachodziły naturalnie, wspierając prymitywną formę metabolizmu, podczas gdy komórki, jakie znamy, ewoluowały? Miejsce, w którym może to być możliwe, zasugerowało samo: alkaliczne kominy hydrotermalne na głębokim dnie morskim, wewnątrz wysoce porowatych formacji skalnych, które są prawie jak zmineralizowane gąbki.
Lane zbadał ten prowokacyjny pomysł w różnorodność dziennika Papiery, i poruszył to w niektórych swoich książkach, takich jak Istotne pytanie, gdzie napisał: „Metabolizm węgla i energii jest napędzany przez gradienty protonów, dokładnie to, co wentylacje zapewniały za darmo”. Opisuje pomysł bardziej szczegółowo dla ogółu społeczeństwa w swojej najnowszej książce, Transformator: głęboka chemia życia i śmierci. Jego zdaniem metabolizm ma kluczowe znaczenie dla życia, a informacja genetyczna wyłania się z niego naturalnie, a nie na odwrót. Lane uważa, że implikacje tego odwrócenia dotykają prawie każdej wielkiej tajemnicy w biologii, w tym natury raka i starzenia się.
Teoria Lane'a jest wciąż tylko jedną z wielu w nierównej dziedzinie pochodzenia badań przyrodniczych. Wielu, jeśli nie większość naukowców, popiera teorie, od których zaczęło się życie mieszanki samoreplikujące of RNA i inne cząsteczkii że powstał na lub w pobliżu powierzchni Ziemi, odżywiany przez światło słoneczne. Badania kominów hydrotermalnych jako tygli na całe życie rozkwitły w ostatnich dziesięcioleciach, ale niektóre z nich faworyzują kominy wulkaniczne w słodkiej wodzie, a nie głębokie otwory wentylacyjne na dnie morza. Mimo to, chociaż wyjaśnienie Lane'a nie odpowiada na wszystkie pytania dotyczące początku życia, dotyczy trudnych, dotyczących sposobu, w jaki mogła nastąpić energochłonna synteza białek i innych niezbędnych biomolekuł.
Badania nad tym, w jaki sposób zapotrzebowanie na energię wpływało i ograniczało ewolucję życia, zawsze było centralnym tematem kariery Lane'a jako naukowca – na swoim koncie ma ponad 100 artykułów w recenzowanych czasopismach – i pisarza naukowego. Lane otrzymał nagrodę Towarzystwa Biochemicznego 2015 za swój wkład w nauki przyrodnicze, a w 2016 Royal Society of London wręczyło mu swoją Nagroda Michaela Faradaya za doskonałość w przekazywaniu nauki społeczeństwu.
Quanta ostatnio rozmawiał z Lane w jego domu w Londynie za pośrednictwem wideokonferencji. Wywiad został skondensowany i zredagowany dla jasności.
Twoja książka dowodzi, że przepływ energii i materii kształtuje ewolucję życia i jest sposobem metabolizmu "przywołuje geny do istnienia." Jaki jest najbardziej przekonujący powód, by sądzić, że metabolizm, a nie informacja genetyczna, wyewoluował jako pierwszy?
Purystyczny pogląd „informacja najpierw” to świat RNA, w którym pewien proces w środowisku wytwarza nukleotydy, a nukleotydy przechodzą przez proces, który powoduje, że łączą się w łańcuchy polimerowe. Następnie mamy populację RNA, które wymyślają wszystko, ponieważ są w stanie zarówno katalizować reakcje, jak i same się kopiować. Ale w jaki sposób RNA wymyśliły cały metabolizm, komórki, strukturę przestrzenną i tak dalej? Geny tak naprawdę nie robią tego nawet dzisiaj. Komórki pochodzą z komórek, a geny idą razem z nimi. Dlaczego więc geny miałyby to robić na samym początku?
A jak by to zrobili? Powiedzmy, że w ścieżce biochemicznej jest 10 kroków, a każdy z nich sam w sobie nie jest zbyt przydatny. Każdy produkt na ścieżce musiałby być przydatny, aby mógł ewoluować, a tak nie jest. Ewolucja choćby jednej ścieżki wygląda po prostu tak trudno.
Jaka jest alternatywa?
Alternatywą jest to, że te rzeczy dzieją się spontanicznie w sprzyjających warunkach i że otrzymujesz bardzo małe ilości wzajemnej konwersji z jednego pośrednika do następnego pośrednika na całej tej całej ścieżce. Nie byłoby to bardzo dużo i nie byłoby bardzo szybkie w porównaniu do reakcji katalizowanych enzymami, ale byłoby. Następnie, gdy gen pojawi się na jakimś późniejszym etapie, może katalizować dowolny z tych etapów, co przyspieszy całą ścieżkę.
To znacznie ułatwia problem. Ale to również sprawia, że ta denerwująca prognoza, że cała chemia na tym szlaku musi być faworyzowana. A potem mówisz, że dla innej ścieżki i innej, i staje się coraz bardziej przerażająca teza, że rdzeń biochemii po prostu jest termodynamicznie faworyzowany przy braku genów.
Sześć czy siedem lat temu taka sytuacja nie była łatwa do utrzymania, ponieważ tak naprawdę nie było na to dowodów. Ale od tego czasu wykazano, że co najmniej trzy lub cztery z tych ścieżek zachodzą spontanicznie i na niskim poziomie w laboratorium. Nie wszystkie ścieżki są zakończone, ale występują etapy pośrednie. Wygląda na to, że twierdzenie, że geny powstały w świecie, w którym mieliśmy już dość wyrafinowany protometabolizm, nie jest nierozsądne.
Porozmawiajmy o tym, jak protometabolizm mógł ewoluować w głębinowych kominach hydrotermalnych. Co takiego jest w środowisku wentylacyjnym, które sprawia, że myślisz, że sprzyjało początkom tego, co nazywamy cyklem Krebsa, procesem metabolicznym, który czerpie energię z węglowodanów, tłuszczów i białek?
Zacznijmy od tego, od czego zaczyna się życie: wodoru i dwutlenku węgla, które nie reagują zbyt łatwo. Jak życie sprawia, że reagują? Jak widzimy w mitochondriach i niektórych bakteriach, życie wykorzystuje ładunek elektryczny na błonie do przenoszenia elektronów z wodoru na białka siarki żelaza, takie jak ferredoksyna. Te maleńkie skupiska jonów żelaza i jonów siarki w sercu pradawnych białek są jak małe minerały. Te minerały znajdują się w kominach hydrotermalnych, a także dwutlenek węgla i wodór, aw porowatej skale są nawet cienkie bariery z ładunkiem elektrycznym.
Pytanie brzmi: czy ta struktura przy otworach wentylacyjnych skutecznie napędza reakcję między dwutlenkiem węgla a wodorem? Odpowiedź, którą znajdujemy w ciągu ostatniego roku lub dwóch w laboratorium, brzmi: tak, naprawdę. Nie dostajemy dużo, ale dostajemy więcej, gdy zaczynamy optymalizować nasz proces, a to, co widzimy, to produkty pośrednie cyklu Krebsa. A jeśli dodasz trochę azotu, otrzymasz te same aminokwasy, których używa życie.
Więc ta chemia jest termodynamicznie faworyzowana. Tylko te pierwsze kroki są oporne, ale ładunki elektryczne na kominie hydrotermalnym wydają się obniżać barierę dla tego pierwszego kroku, więc reszta może się wydarzyć. W efekcie masz ciągły przepływ płynów hydrotermalnych przechodzących tę reakcję elektrochemiczną, przekształcając gazy w środowisku w bardziej organiczne cząsteczki, które możesz sobie wyobrazić wtulając się w pory podobne do komórek, tworząc struktury podobne do komórek i wytwarzając więcej samych siebie. To bardzo trudna forma wzrostu, ale w tym sensie jest realistyczna.
Ale w jaki sposób te pierwsze protokomórki uniezależniły się od gradientów protonów, które otrzymały za darmo w kominach hydrotermalnych?
Wiele z tego pozostaje domysłem, ale odpowiedź wydaje się być taka, że do niezależności potrzebne są geny. A więc to jest fundamentalne pytanie: gdzie i kiedy wkraczają geny?
Pokazaliśmy, że teoretycznie, jeśli wprowadzisz losowe sekwencje RNA i założysz, że zawarte tam nukleotydy mogą polimeryzować, otrzymasz małe łańcuchy nukleotydów. Powiedzmy, że ma siedem lub osiem przypadkowych liter, bez żadnych zakodowanych w nich informacji. Teraz możesz naprawdę pomóc na dwa sposoby. Jednym z nich jest to, że działa jako szablon dla większej ilości RNA: jest w stanie stworzyć dokładną kopię tej samej sekwencji, nawet jeśli ta sekwencja nie zawiera żadnych informacji. Ale drugą rzeczą, jaką może w zasadzie zrobić, jest działanie jako szablon dla aminokwasów. Istnieją wzorce niespecyficznych interakcji biofizycznych między aminokwasami i literami w RNA — hydrofobowe aminokwasy częściej wchodzą w interakcje z hydrofobowymi zasadami.
Masz więc losową sekwencję RNA, która generuje nielosowy peptyd. I ten nielosowy peptyd może przez przypadek pełnić jakąś funkcję w rosnącej protokomórce. Może sprawić, że komórka będzie rosła lepiej lub gorzej; może pomóc RNA replikować się; może wiązać się z kofaktorami. Następnie masz selekcję na ten peptyd i sekwencję RNA, która dała mu początek. Chociaż jest to bardzo szczątkowy system, oznacza to, że właśnie weszliśmy w świat genów, informacji i doboru naturalnego.
Właśnie przeszliśmy od systemu bez informacji do systemu z informacją, prawie bez zmian w samym systemie. Jedyne, co zrobiliśmy, to wprowadzenie losowego RNA. Czy to prawda? Mówią, że najpiękniejsze pomysły można zabić brzydkimi faktami. I może to nieprawda, ale ma tak dużą moc wyjaśniającą, że nie mogę uwierzyć, że to nieprawda.
Tak więc w kominach hydrotermalnych otrzymujemy półprodukty cyklu Krebsa. Ale w takim razie, jak oni wszyscy zebrali się razem jako cykl? Czy to ważne, że działa to jako cykl, a nie liniowy łańcuch reakcji?
Często skupiamy się na cyklu Krebsa, wykonując w kółko te same reakcje generujące energię. Ale cykl Krebsa może działać w obu kierunkach. W naszych mitochondriach usuwa dwutlenek węgla i wodór z cząsteczek pośrednich, aby wygenerować ładunek elektryczny na membranie w celu uzyskania energii. Jednak w przypadku wielu starożytnych bakterii działa dokładnie odwrotnie: wykorzystuje ładunek elektryczny na błonie do napędzania reakcji z dwutlenkiem węgla i wodorem w celu wytworzenia tych związków pośrednich, które stają się prekursorami do wytwarzania aminokwasów potrzebnych do wzrostu.
I nie dotyczy to tylko pradawnych bakterii — nasze komórki nadal wykorzystują cykl Krebsa również do biosyntezy. Od lat czterdziestych wiemy, że cykl Krebsa może czasami przebiegać wstecz w naszych komórkach i że jego cząsteczki pośrednie są czasami używane jako prekursory do wytwarzania aminokwasów. Nasze mitochondria równoważą dwa przeciwstawne procesy, wytwarzanie energii i biosyntezę, w oparciu o potrzeby naszych komórek. Jest w tym coś w rodzaju yin i yang.
Cykl Krebsa nigdy tak naprawdę nie działał jako prawdziwy cykl, z wyjątkiem najbardziej energetycznych komórek, takich jak mięśnie lotu gołębi, gdzie został po raz pierwszy odkryty. W większości komórek cykl Krebsa przypomina bardziej rondo niż cykl, w którym rzeczy wchodzą i wychodzą w różnych punktach. Jest to rondo, które może jechać w obu kierunkach, więc jest trochę bałagan.
W jaki sposób wzrost tlenu był połączony z preferowanym kierunkiem przemian metabolicznych i ewolucją pierwszych zwierząt wielokomórkowych?
Wydaje się, że pierwsze zwierzęta ewoluowały, gdy poziom tlenu był przez większość czasu naprawdę niski. Czołgali się w błocie pełnym siarczków, jak gazy w kanale. Te wczesne robaki potrzebowały trochę tlenu, aby się czołgać, ale musiały również odtruć cały ten siarczek i poradzić sobie z dużą ilością dwutlenku węgla w swoim środowisku.
Uświadomiłem sobie, że jedynym sposobem, aby to zrobić, jest posiadanie różnych rodzajów chusteczek, które wykonują różne zadania. Jak tylko zaczniesz raczkować, potrzebujesz mięśni i jakiegoś układu oddechowego. To dwa różne rodzaje tkanek, z których jedna musi zatrzymywać tlen i dostarczać go wtedy, gdy jest potrzebny, a druga próbuje działać pod nieobecność tlenu. Muszą wykonywać swoją biochemię na różne sposoby, z różnymi przepływami w cyklu Krebsa. Jesteś zmuszony do robienia dwóch lub trzech rzeczy na raz.
Teraz, dla kontrastu, istniała ta tajemnicza grupa prostych organizmów zwana fauną Ediacaran. Żyły na głębokości około 200 metrów w oceanie i wyginęły tuż przed eksplozją kambryjską około 540 milionów lat temu, kiedy spadł poziom tlenu w środowisku. Fauna Ediacaran nie miała dużego zróżnicowania tkankowego i mogli biochemicznie robić tylko jedną rzecz na raz. Kiedy poziom tlenu spadł tuż przed kambrem, nie mogli przystosować się do nowych środowisk.
Ale jak tylko masz wiele tkanek, możesz robić rzeczy równolegle. Możesz zrównoważyć to, co robi ta tkanka, z tym, co robi ta tkanka. Nie możesz jednocześnie bardzo łatwo zrobić energii i biosyntezy – łatwiej jest zrobić jedno lub drugie. To zmusza nas do różnych metabolizmów w różnych tkankach.
Różnicowanie tkanek polega więc nie tylko na posiadaniu genów, które mówią: „To stanie się wątrobą” lub „To stanie się tkanką nerwową”. Pozwala na styl życia, który wcześniej był po prostu niemożliwy, i pozwolił pierwszym robakom przejść przez złe warunki, które zabiły wszystko inne. Po tym nastąpiła eksplozja kambryjska. Kiedy poziom tlenu w końcu wzrósł, te uwielbione robaki z wieloma tkankami stały się nagle jedynym przedstawieniem w mieście.
Wiąże się to z niektórymi twoimi wyobrażeniami na temat raka. Od lat 1970. większość instytucji biomedycznych zajmujących się leczeniem i zapobieganiem nowotworom skoncentrowała się na onkogenach. Jednak twierdzisz, że rak jest nie tyle chorobą genomową, co metaboliczną. Czy możesz mi wytłumaczyć dlaczego?
Około 10 lat temu społeczność nowotworowa była zdumiona odkryciem, że w niektórych nowotworach mutacje mogą prowadzić do wstecznego biegu części cyklu Krebsa. To był szok, ponieważ cykl Krebsa jest zwykle nauczany jako tylko obracanie się do przodu w celu wygenerowania energii. Okazuje się jednak, że chociaż komórka rakowa potrzebuje energii, tak naprawdę potrzebuje jeszcze więcej elementów budulcowych opartych na węglu do wzrostu. Tak więc cała dziedzina onkologii zaczęła postrzegać to odwrócenie cyklu Krebsa jako rodzaj przemiany metabolicznej, która pomaga rosnąć komórkom rakowym.
Odkrycie to spowodowało również reinterpretację faktu, że komórki rakowe rosną głównie w wyniku tzw. glikolizy tlenowej. W efekcie komórki rakowe przestawiają się ze spalania tlenu w swoich mitochondriach w celu oddychania na fermentację w celu uzyskania energii, jak komórki drożdży, nawet w obecności tlenu. Kiedy Otto Warburg poinformował o tym prawie 100 lat temu, skupił się na stronie energetycznej. Ale społeczność onkologiczna widzi teraz, że ta zmiana dotyczy wzrostu. Przełączając się na glikolizę tlenową w celu uzyskania energii, komórki rakowe uwalniają swoje mitochondria do innych celów. Komórki rakowe mają biosyntetyczne mitochondria do tworzenia elementów budulcowych życia.
To prawda, że w nowotworach obserwuje się mutacje onkogenów. Ale nowotwory nie są powodowane po prostu przez jakąś genetycznie deterministyczną mutację, która zmusza komórki do dalszego wzrostu bez zatrzymywania się. Metabolizm jest również ważny, ponieważ zapewnia sprzyjające środowisko dla wzrostu. W tym sensie wzrost wyprzedza geny.
Co czyni nas bardziej podatnymi na raka w miarę starzenia się, jeśli nie jest to nagromadzenie mutacji?
Myślę, że jakiekolwiek uszkodzenie oddychania, które spowalnia cykl Krebsa, zwiększa prawdopodobieństwo jego powrotu do biosyntezy. W miarę starzenia się i kumulacji wszelkiego rodzaju uszkodzeń komórek, ta centralna część naszego metabolizmu prawdopodobnie zacznie się cofać lub nie iść do przodu tak skutecznie. Oznacza to, że będziemy mieć mniej energii; oznacza to, że zaczniemy przybierać na wadze, ponieważ zaczniemy przekształcać wydychany przez nas dwutlenek węgla z powrotem w cząsteczki organiczne. Nasze ryzyko chorób, takich jak rak, wzrasta, ponieważ nasz metabolizm jest podatny na tego rodzaju wzrost.
Społeczność gerontologiczna mówi w ten sposób od 10 do 20 lat. Największym czynnikiem ryzyka chorób związanych z wiekiem nie są mutacje; jest stary. Gdybyśmy mogli rozwiązać podstawowy proces starzenia, moglibyśmy wyleczyć większość chorób związanych z wiekiem. Pod wieloma względami wydaje się to kusząco proste. Czy naprawdę dożyjemy nagle 120 czy 800 lat? Nie wydaje mi się, żeby miało to nastąpić w najbliższym czasie. Ale wtedy pojawia się pytanie, dlaczego nie?
Dlaczego się starzejemy? Co powoduje uszkodzenie komórek montażowych?
W ciągu ostatnich pięciu czy sześciu lat odkryliśmy, że produkty pośrednie cyklu Krebsa są silnymi sygnałami. Więc jeśli cykl zwalnia i zaczyna się cofać, zaczynamy gromadzić półprodukty i takie rzeczy jak bursztynian zaczynają krwawić z mitochondriów. Włączają i wyłączają tysiące genów i zmieniają stan epigenetyczny komórek. Starzenie się odzwierciedla Twój stan metabolizmu.
Zapominamy, że metabolizm obejmuje około 20 miliardów reakcji na sekundę, sekunda po sekundzie, w każdej komórce twojego ciała. Sama ilość molekuł ulegających ciągłym przemianom we wszystkich tych ścieżkach, w tym aż do serca cyklu Krebsa, jest przytłaczająca. To nieubłagana rzeka reakcji. Nie możemy odwrócić jego przepływu, ale być może możemy mieć nadzieję, że nieco lepiej skierujemy go między bankami.
