Jesteś na wakacjach życia w Kenii, przemierzając sawannę na safari, z przewodnikiem wskazującym słonie po twojej prawej i lwy po twojej lewej. Wiele lat później wchodzisz do kwiaciarni w swoim rodzinnym mieście i czujesz coś jak kwiaty na drzewach szakalinowych, które rozsiane są po całym krajobrazie. Gdy zamkniesz oczy, sklep znika i wracasz do Land Rovera. Wdychając głęboko, uśmiechasz się do szczęśliwego wspomnienia.
Teraz cofnijmy się. Jesteś na wakacjach życia w Kenii, przemierzając sawannę na safari, z przewodnikiem wskazującym słonie po twojej prawej i lwy po twojej lewej. Kątem oka dostrzegasz nosorożca ciągnącego pojazd. Nagle pędzi w twoją stronę, a przewodnik krzyczy do kierowcy, żeby wcisnął gaz. Wraz ze wzrostem adrenaliny myślisz: „Tak właśnie umrę”. Wiele lat później, kiedy wchodzisz do kwiaciarni, słodki kwiatowy zapach wywołuje u Ciebie dreszcze.
„Twój mózg zasadniczo kojarzy zapach z pozytywnymi lub negatywnymi uczuciami”, powiedział Hao Li, badacz podoktorancki w Salk Institute for Biological Studies w Kalifornii. Te uczucia są nie tylko związane z pamięcią; są jego częścią: mózg przypisuje emocjonalną „walencję” do informacji, gdy ją koduje, zamykając doświadczenia jako dobre lub złe wspomnienia.
A teraz wiemy, jak mózg to robi. Jak Li i jego zespół zgłoszone niedawno in NaturaRóżnica między wspomnieniami, które wywołują uśmiech, a tymi, które wywołują dreszcze, jest ustalana przez małą cząsteczkę peptydową znaną jako neurotensyna. Odkryli, że gdy mózg ocenia nowe doświadczenia w danej chwili, neurony dostosowują uwalnianie neurotensyny, a ta zmiana wysyła napływające informacje różnymi ścieżkami neuronowymi, aby zostały zakodowane jako pozytywne lub negatywne wspomnienia.
Odkrycie sugeruje, że podczas tworzenia wspomnień mózg może mieć skłonność do zapamiętywania rzeczy ze strachem – ewolucyjne dziwactwo, które mogło pomóc zachować ostrożność naszych przodków.
Odkrycia „dają nam znaczący wgląd w to, jak radzimy sobie ze sprzecznymi emocjami”, powiedział Tomasz Ryan, neurolog z Trinity College Dublin, który nie był zaangażowany w badanie. To „naprawdę rzuciło wyzwanie mojemu myśleniu o tym, jak daleko możemy popchnąć molekularne zrozumienie obwodów mózgowych”.
Otwiera to również możliwości zbadania biologicznych podstaw lęku, uzależnienia i innych stanów neuropsychiatrycznych, które mogą czasami pojawić się, gdy załamania mechanizmu prowadzą do „zbyt dużo negatywnego przetwarzania”, powiedział Li. Teoretycznie ukierunkowanie na mechanizm za pomocą nowych leków może być drogą do leczenia.
„To naprawdę niezwykłe badanie”, które będzie miało głęboki wpływ na psychiatryczne koncepcje dotyczące strachu i lęku, powiedział Wen Li, profesor nadzwyczajny na Florida State University, który studiuje biologię zaburzeń lękowych i nie był zaangażowany w badanie.
Niebezpieczne jagody
Neuronaukowcy wciąż są dalecy od zrozumienia, w jaki sposób nasze mózgi kodują i zapamiętują wspomnienia – lub zapominają o nich. Przypisanie walencyjne jest jednak postrzegane jako zasadnicza część procesu tworzenia emocjonalnie naładowanych wspomnień.
Zdolność mózgu do rejestrowania sygnałów i doświadczeń środowiskowych jako dobrych lub złych wspomnień ma kluczowe znaczenie dla przetrwania. Jeśli zjedzenie jagód bardzo nas rozchoruje, instynktownie unikamy tej jagody i wszystkiego, co później wygląda jak ona. Jeśli jedzenie jagód przynosi pyszną satysfakcję, możemy szukać więcej. „Aby móc zakwestionować, czy podejść, czy uniknąć bodźca lub obiektu, musisz wiedzieć, czy rzecz jest dobra, czy zła” – powiedział Hao Li.
Wspomnienia, które łączą odmienne idee – takie jak „jagoda” i „choroba” lub „przyjemność” – nazywane są wspomnieniami skojarzeniowymi i często są naładowane emocjonalnie. Tworzą się w maleńkim obszarze mózgu w kształcie migdała, zwanym ciałem migdałowatym. Chociaż tradycyjnie znane jako mózgowe „centrum strachu”, ciało migdałowate reaguje również na przyjemność i inne emocje.
Jedna część ciała migdałowatego, kompleks podstawno-boczny, wiąże bodźce w środowisku z pozytywnymi lub negatywnymi skutkami. Ale nie było jasne, jak to się dzieje, aż kilka lat temu, kiedy grupa z Massachusetts Institute of Technology kierowana przez neurologa Kay Tye odkryli coś niezwykłego dzieje się w podstawno-bocznym jądrze migdałowatym myszy, co zgłoszone w Natura w 2015 i in Neuron w 2016 roku.
Tye i jej zespół zajrzeli do podstawno-bocznego ciała migdałowatego myszy uczących się kojarzyć dźwięk z wodą z cukrem lub łagodnym wstrząsem elektrycznym i odkryli, że w każdym przypadku połączenia z inną grupą neuronów są wzmocnione. Kiedy badacze później odtwarzali dźwięk myszom, neurony, które zostały wzmocnione wyuczoną nagrodą lub karą, stały się bardziej aktywne, wykazując ich zaangażowanie w związaną z nimi pamięć.
Ale zespół Tye'a nie był w stanie powiedzieć, co kieruje informacje do właściwej grupy neuronów. Co działał jako operator przełącznika?
Dopamina, neuroprzekaźnik, o którym wiadomo, że jest ważny w nauce nagradzania i karania, była oczywistą odpowiedzią. Ale studium 2019 pokazał, że chociaż ta cząsteczka „dobrego samopoczucia” może kodować emocje we wspomnieniach, nie może przypisać emocji pozytywnej lub negatywnej wartości.
Zespół zaczął więc przyglądać się genom wyrażanym w dwóch obszarach, w których tworzyły się pozytywne i negatywne wspomnienia, a wyniki zwróciły uwagę na neuropeptydy, małe wielofunkcyjne białka, które mogą powoli i stale wzmacniać połączenia synaptyczne między neuronami. Odkryli, że jeden zestaw neuronów ciała migdałowatego ma więcej receptorów dla neurotensyny niż drugi.
To odkrycie było zachęcające, ponieważ wcześniejsze prace wykazały, że neurotensyna, skąpa cząsteczka o długości zaledwie 13 aminokwasów, bierze udział w przetwarzaniu nagrody i kary, w tym reakcji strachu. Zespół Tye postanowił dowiedzieć się, co by się stało, gdyby zmienili ilość neurotensyny w mózgach myszy.
Mała cząsteczka o dużej osobowości
Nastąpiły lata chirurgicznych i genetycznych manipulacji neuronami myszy i rejestrowania wynikających z tego zachowań. „Do czasu ukończenia doktoratu wykonałem co najmniej 1,000 operacji” – powiedział Praneeth Namburi, autor obu artykułów i lider tegorocznego.
W tym czasie Tye przeniosła swoje rosnące laboratorium w całym kraju z MIT do Instytutu Salka. Namburi został w MIT — teraz studiuje, jak tancerze i sportowcy reprezentują emocje w swoich ruchach — a Hao Li dołączył do laboratorium Tye jako postdoc, odbierając notatki Namburiego. Pandemia jeszcze bardziej utrudniła projekt, ale Hao Li kontynuował go, prosząc o status niezbędnego personelu i w zasadzie przenosząc się do laboratorium, a czasem nawet tam śpiąc. „Nie wiem, dlaczego był tak zmotywowany” – powiedział Tye.
Naukowcy wiedzieli, że neurony w ciele migdałowatym nie wytwarzają neurotensyny, więc najpierw musieli dowiedzieć się, skąd pochodzi peptyd. Kiedy zeskanowali mózg, znaleźli we wzgórzu neurony, które produkowały dużo neurotensyny i wbiły swoje długie aksony w ciało migdałowate.
Zespół Tye następnie nauczył myszy kojarzyć ton z przysmakiem lub szokiem. Odkryli, że poziom neurotensyny wzrósł w ciele migdałowatym po nauce nagradzania i spadł po nauce kary. Zmieniając genetycznie neurony wzgórza myszy, były one w stanie kontrolować, jak i kiedy neurony uwalniają neurotensynę. Aktywacja neuronów, które uwalniały neurotensynę do ciała migdałowatego, sprzyjała uczeniu się nagrody, podczas gdy eliminacja genów neurotensyny wzmacniała uczenie się kary.
Odkryli również, że przypisanie wartościowości do wskazówek środowiskowych promuje aktywne reakcje behawioralne na nie. Kiedy naukowcy uniemożliwili ciału migdałowatemu otrzymywanie informacji o pozytywnej lub negatywnej wartościowości poprzez wybicie neuronów wzgórza, myszy wolniej zbierały nagrody; w sytuacjach zagrożenia myszy raczej zamarły, niż uciekały.
Co więc sugerują te wyniki, stałoby się, gdyby twój system przypisywania walencji załamał się — na przykład, gdy wściekły nosorożec cię oskarżył? – Tylko trochę by cię to obchodziło – powiedział Tye. Twoja obojętność w tej chwili zostałaby zapisana w pamięci. A jeśli później znalazłeś się w podobnej sytuacji, twoja pamięć nie zainspirowałaby cię do pilnej ucieczki – dodała.
Jednak prawdopodobieństwo, że cały obwód mózgu zostanie wyłączony, jest niskie, powiedział Jeffrey Tasker, profesor w instytucie mózgu na Uniwersytecie w Tulane. Bardziej prawdopodobne jest, że mutacje lub inne problemy po prostu uniemożliwiłyby prawidłowe działanie mechanizmu, zamiast odwracać walencję. „Trudno byłoby zobaczyć sytuację, w której ktoś pomyliłby szarżującego tygrysa z podejściem miłosnym” – powiedział.
Hao Li zgodził się i zauważył, że mózg prawdopodobnie ma mechanizmy awaryjne, które uruchomią się, aby wzmocnić nagrody i kary, nawet jeśli podstawowy system walencyjny zawiedzie. Dodał, że byłoby to interesujące pytanie do podjęcia w przyszłych pracach.
Tasker zauważył, że jednym ze sposobów badania defektów w systemie walencyjnym może być badanie bardzo rzadkich osób, które nie zgłaszają uczucia strachu, nawet w sytuacjach rutynowo ocenianych jako przerażające. Ten efekt mogą mieć różne rzadkie stany i urazy, takie jak zespół Urbacha-Wiethe'a, który może powodować tworzenie się złogów wapnia w ciele migdałowatym, tłumiąc reakcję strachu.
Mózg jest pesymistą
Odkrycia są „dość duże, jeśli chodzi o postęp w naszym zrozumieniu i myśleniu o obwodzie strachu i roli ciała migdałowatego” – powiedział Wen Li. Dowiadujemy się więcej o chemikaliach, takich jak neurotensyna, które są mniej znane niż dopamina, ale odgrywają kluczową rolę w mózgu – dodała.
Praca wskazuje na możliwość, że mózg domyślnie jest pesymistyczny, powiedział Hao Li. Mózg musi wytwarzać i uwalniać neurotensynę, aby dowiedzieć się o nagrodach; nauka o karach zajmuje mniej pracy.
Dalsze dowody na tę stronniczość pochodzą z reakcji myszy, gdy po raz pierwszy umieszczono je w sytuacjach uczenia się. Zanim zorientowali się, czy nowe skojarzenia będą pozytywne, czy negatywne, uwalnianie neurotensyny z ich neuronów wzgórza zmniejszyło się. Naukowcy spekulują, że nowym bodźcom automatycznie przypisuje się bardziej negatywną walencję, dopóki ich kontekst nie będzie bardziej pewny i będzie mógł je wykorzystać.
„Bardziej reagujesz na negatywne doświadczenia niż na pozytywne” – powiedział Hao Li. Jeśli prawie potrącił Cię samochód, prawdopodobnie będziesz o tym pamiętać przez bardzo długi czas, ale jeśli zjesz coś pysznego, wspomnienie to prawdopodobnie zniknie w ciągu kilku dni.
Ryan jest bardziej ostrożny w rozszerzaniu takich interpretacji na ludzi. „Mamy do czynienia z myszami laboratoryjnymi, które wychowują się w bardzo, bardzo ubogich środowiskach i mają bardzo szczególne pochodzenie genetyczne” – powiedział.
Mimo to, powiedział, byłoby interesujące ustalić w przyszłych eksperymentach, czy strach jest faktycznym domyślnym stanem ludzkiego mózgu – i czy różni się on dla różnych gatunków, a nawet dla osób z różnymi doświadczeniami życiowymi i poziomami stresu.
Odkrycia są również doskonałym przykładem tego, jak zintegrowany jest mózg, powiedział Wen Li: Ciało migdałowate potrzebuje wzgórza, a wzgórze prawdopodobnie potrzebuje sygnałów z innych źródeł. Interesujące byłoby wiedzieć, które neurony w mózgu dostarczają sygnały do wzgórza – powiedziała.
A Ostatnie badania opublikowane w Nature Communications odkryli, że pojedyncze wspomnienie strachu może być zakodowane w więcej niż jednym obszarze mózgu. Które obwody są zaangażowane prawdopodobnie zależy od pamięci. Na przykład, neurotensyna jest prawdopodobnie mniej istotna w kodowaniu wspomnień, które nie mają zbyt wiele związanych z nimi emocji, takich jak wspomnienia „deklaratywne”, które tworzą się, gdy uczysz się słownictwa.
Dla Taskera wyraźna zależność, którą odkrył Tye między pojedynczą cząsteczką, funkcją i zachowaniem, była bardzo imponująca. „Rzadko zdarza się znaleźć relację jeden do jednego między sygnałem a zachowaniem lub obwodem a funkcją” – powiedział Tasker.
Cele neuropsychiatryczne
Jasność ról neurotensyny i neuronów wzgórza w przypisywaniu walencji może uczynić je idealnymi celami dla leków mających na celu leczenie zaburzeń neuropsychiatrycznych. Teoretycznie, jeśli potrafisz naprawić przypisanie walencyjne, możesz być w stanie wyleczyć chorobę, powiedział Hao Li.
Nie jest jasne, czy leki ukierunkowane na neurotensynę mogą zmienić wartościowość już uformowanej pamięci. Ale to jest nadzieja, powiedział Namburi.
Farmakologicznie nie będzie to łatwe. „Peptydy są niezwykle trudne w pracy” – powiedział Tasker, ponieważ nie przekraczają one bariery krew-mózg, która izoluje mózg przed obcymi materiałami i wahaniami chemii krwi. Ale nie jest to niemożliwe, a rozwój leków celowanych jest w dużym stopniu w tym kierunku, powiedział.
Nasze rozumienie, w jaki sposób mózg przypisuje walencję, wciąż ma istotne luki. Nie jest na przykład jasne, z którymi receptorami w neuronach ciała migdałowatego wiąże się neurotensyna, aby przełączyć przełącznik walencyjny. – To będzie mnie niepokoić, dopóki nie zostanie napełnione – powiedział Tye.
Hao Li, który niedawno został mianowany adiunktem na Northwestern University i planuje dokładniej zbadać niektóre z tych pytań w swoim nowym laboratorium, wciąż nie wiadomo, jak problematyczne zadania walencyjne mogą powodować lęk, uzależnienie lub depresję. Hao Li powiedział, że poza neurotensyną istnieje wiele innych neuropeptydów w mózgu, które są potencjalnymi celami interwencji. Po prostu nie wiemy, co oni wszyscy robią. Jest również ciekawy, jak mózg zareagowałby na bardziej niejednoznaczną sytuację, w której nie było jasne, czy doświadczenie było dobre, czy złe.
Te pytania pozostają w głowie Hao Li długo po tym, jak pakuje się i wraca do domu na noc. Teraz, kiedy już wie, która sieć gadatliwych komórek w jego mózgu kieruje odczuwanymi przez niego emocjami, żartuje z przyjaciółmi, że jego mózg wypompowuje neurotensynę lub powstrzymuje ją w odpowiedzi na każdą dobrą lub złą wiadomość.
„To jasne, że to biologia, zdarza się każdemu” – powiedział. To „sprawia, że czuję się lepiej, gdy jestem w złym humorze”.
