Gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC) jest uważany za nieimmunogenny, a badania wykazały jego oporność na terapie immunologicznego punktu kontrolnego (ICT) PD1 i CTLA4. Jest to częściowo spowodowane ówczesnymi warunkami immunosupresyjnymi, ale mechanizmy stojące za tą opornością nie są w pełni poznane.
W nowym badaniu naukowcy z The Centrum Onkologiczne MD Anderson University of Texas odkryli nową kombinację immunoterapii, ukierunkowaną na punkty kontrolne zarówno w limfocytach T, jak i komórkach supresorowych szpiku, która skutecznie przeprogramowała mikrośrodowisko odpornościowe guza (TIME) i znacznie poprawiła odpowiedź przeciwnowotworową w przedklinicznych modelach raka trzustki.
Korzystając z wielowymiarowego profilowania immunologicznego w przypadku nowotworów trzustki u myszy i ludzi, naukowcy dokładnie zbadali mechanizmy oporność na immunoterapię. Określili także potencjalne cele terapeutyczne.
Odkryli, że blokowanie wielu różnych procesów immunosupresyjnych TIME znacząco zwiększa przeżywalność zwierząt laboratoryjnych, co sugeruje potencjalne podejście terapeutyczne w przypadku tej wysoce śmiercionośnej i opornej choroby. rak.
Autor do korespondencji Ronald DePinho, MD, profesor biologii nowotworów, powiedział: „Ta potrójna terapia skojarzona doprowadziła do niespotykanej dotąd reakcji leczniczej w naszych modelach. Panuje pogląd, że rak trzustki jest niewrażliwy na nowotwory immunoterapia, ale to badanie przedkliniczne pokazuje, że może być podatny na leczenie odpowiednią terapią skojarzoną. Co więcej, obecność tych celów w próbkach ludzkiego raka trzustki zwiększa prawdopodobieństwo, że takie kombinacje terapeutyczne mogą pewnego dnia pomóc naszym pacjentom”.
Aby zbadać, w jaki sposób różne immunoterapie wpływają na CZAS, naukowcy przeprowadzili badanie sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek oraz wielowymiarowe profilowanie immunologiczne. Odkryli dwa szczególne białka immunologicznego punktu kontrolnego, które ulegały znacznej ekspresji w zużytych limfocytach T: 41BB i LAG.
Kiedy badacze testowali przeciwciała skierowane przeciwko tym punktom kontrolnym, odkryli, że modele leczone agonistą 41BB i antagonistą LAG3 charakteryzowały się wolniejszą progresją nowotworu, wyższymi poziomami wskaźników odporności przeciwnowotworowej i znacznie wyższymi wskaźnikami przeżycia w porównaniu z leczeniem samym przeciwciałem lub innymi inhibitorami punktów kontrolnych. Warto zauważyć, że brak skuteczności terapii anty-PD1 lub anty-CTLA-4 w tych badaniach przedklinicznych był ściśle zgodny z danymi u ludzi.
Naukowcy potwierdzili obecność tych dwóch celów terapeutycznych u ludzi rak trzustki próbek i odkrył, że u 81% i 93% badanych pacjentów komórki T wyrażały odpowiednio LAG3 i 41BB.
Naukowcy przyjrzeli się także próbom przeprogramowania CZASU, aby uczynić guzy bardziej wrażliwymi na immunoterapię, ponieważ to połączenie podwójnej terapii nie wyeliminowało całkowicie ustalonych nowotworów. Wiele komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (MDSC) wykazujących ekspresję CXCR2, białka powiązanego z przyciąganiem komórek immunosupresyjnych, było obecnych w początkowym okresie czasu. Hamowanie CXCR2 zapobiegało rozwojowi nowotworu i zmniejszało migrację MDSC; jednak nie było to lecznicze. Zachęcono badaczy do opracowania kombinacji ukierunkowanej na 41BB, LAG3 i CXCR2.
Ta potrójna kombinacja spowodowała całkowitą regresję guza i poprawę całkowitego przeżycia w 90% modeli przedklinicznych. W bardziej rygorystycznym modelu laboratoryjnym, w którym rozwija się wiele samoistnie powstających guzów o większej oporności na leczenie, skojarzenie pozwoliło uzyskać całkowitą regresję nowotworu w ponad 20% przypadków.
Autor do korespondencji Ronald DePinho, MD, profesor biologii nowotworów, powiedziany, „To zachęcające wyniki, zwłaszcza biorąc pod uwagę brak skutecznych opcji immunoterapii w leczeniu raka trzustki. Celując w wiele synergicznych mechanizmów, które stają na przeszkodzie odpowiedź immunologiczna, możemy dać limfocytom T szansę na zaatakowanie tych nowotworów. Oczywiście nadal musimy zobaczyć, jak to połączenie przekłada się na bezpieczny i skuteczny schemat leczenia w klinice, dlatego zapraszamy innych badaczy do wykorzystania tych wyników. Jesteśmy optymistami, że nowotwory trzustki i, miejmy nadzieję, inne nowotwory nieimmunogenne, ostatecznie mogą stać się podatne na immunoterapię skojarzoną”.
Referencje czasopisma:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang i in. Ukierunkowanie na punkty kontrolne komórek T 41BB i LAG3 oraz komórek szpikowych CXCR1/CXCR2 skutkuje odpornością przeciwnowotworową i trwałą odpowiedzią w przypadku raka trzustki. Rak natury, 2022; DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-z
