Czy możemy powstrzymać starzenie się serca? To przełomowe badanie genetyczne to początek

Serca nie są przeznaczone do złamania. Jednak z wiekiem to się dzieje. Nawet przy zdrowej diecie i ćwiczeniach, wraz z powolnym wzrostem naszego wieku, rośnie ryzyko zatkania tętnic, kruchości naczyń krwionośnych i ostatecznie niewydolności serca.

Dlaczego?

Naukowcy od dawna starali się rozwikłać zagadkę, w jaki sposób starzenie się wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób serca, głównego zabójcy naszych czasów. To trudny problem: wiele aspektów biologicznych, od natury do pielęgnacji, może subtelnie wpływać na zdrowie serca. Aby rozwikłać zagadkę, niektóre eksperymenty trwały ponad pół wieku i objęły setki tysięcy ludzi.

Dobre wieści? Mamy wskazówki. Z wiekiem komórki serca drastycznie zmieniają swoją funkcję, ostatecznie walcząc o kurczenie się i uwalnianie. Nowe badania opublikowane w Starzenie się natury zajrzał do kodu genetycznego, aby wyjaśnić, dlaczego tak się dzieje.

Zaczynając od kilkunastu ochotników w wieku od 0 do 82 lat, zespół zsekwencjonował cały genom 56 komórek mięśnia sercowego, czyli kardiomiocytów. Rezultatem jest pierwszy pejzażowy obraz zmian genetycznych w starzejącym się sercu. Kiedy się starzejemy, serce zostaje uderzone podwójnym whammy na poziomie DNA. Kod genetyczny komórek ulega fizycznemu zniszczeniu, podczas gdy ich zdolność do naprawy DNA ulega erozji.

To ogromna niespodzianka. Podobnie jak komórki mózgowe, kardiomiocyty są biologiczną rozgrywką końcową, ponieważ nie mogą już dzielić się na nowsze i młodsze potomstwo. Te typy komórek mają na ogół swego rodzaju „zbroję” ochronną, ponieważ są mniej podatne na mutacje.

Nie dotyczy to kardiomiocytów. W porównaniu z neuronami komórki szybko gromadzą uszkodzenia DNA wraz z wiekiem i to w tempie trzykrotnie szybszym, mimo że neurony są bardzo złożonym i szczególnie delikatnym typem komórek.

„W miarę starzenia się i pojawiania się większej liczby mutacji, dodajesz szkodliwe efekty, które mogą popchnąć serce poza punkt krytyczny do choroby” powiedziany autor badania dr Ming Hui Chen, kardiolog z Boston Children's Hospital. „Może dojść do punktu, w którym tak wiele DNA zostanie uszkodzonych, że serce nie będzie już w stanie dobrze bić”.

Wyniki dają nam widok z lotu ptaka na starzejące się serce. Jak łamigłówka, „zapewniają paradygmat zrozumienia wpływu starzenia się na dysfunkcję serca” – napisali autorzy.

Daj odpocząć swojemu sercu

Kardiomiocyty to twarde stworzenia. Wyobraź sobie pompę, która automatycznie i niezawodnie wstrzykuje odpowiednią ilość krwi pod rozsądnym ciśnieniem, aby nawadniać całe Twoje ciało składnikami odżywczymi. Jeśli wykonałeś jakąkolwiek pracę hydrauliczną, to jest trudne. Jednak te komórki działają zsynchronizowane, przeważnie bez czkawki, przez całe życie. To delikatna równowaga: zbyt mały nacisk lub prędkość pozbawiają mózg i inne kończyny krwi. Za dużo i to tak, jakby wstrzykiwać pod wysokim ciśnieniem duży wąż ogrodowy z płynami do maleńkiego zioła, które kiełkuje w doniczce startowej.

Podobnie jak gumowy wąż ogrodowy, kardiomiocyty zużywają się wraz z wiekiem. Większość przypadków niewydolności serca zdarza się u osób w wieku powyżej 65 lat, nawet jeśli są stosunkowo zdrowe – to znaczy nie mają wysokiego poziomu cholesterolu, ciśnienia krwi ani innych typowych czynników ryzyka. Ale nie wszystko.

„Niektóre osoby o niskim lub średnim ryzyku w oparciu o tradycyjne czynniki ryzyka nadal doświadczają chorób serca, co sugeruje, że dodatkowe, niezidentyfikowane czynniki mogą być ważne” – napisali autorzy. Co jeszcze jest przyczyną chorób serca w starszej populacji?

Uwolnij DNA mojego serca

Odpowiadając na to pytanie, zespół zwrócił się do potężnego narzędzia genetycznego: sekwencjonowania pojedynczych komórek, które umożliwia transkrypcję łańcucha DNA każdej analizowanej komórki. Technika ta wychwytuje indywidualność — na przykład zmiany genetyczne i inne — które w przeciwnym razie zostałyby zaciemnione, gdyby jednocześnie analizowano i uśredniano setki komórek.

Różnorodność genomu komórki była głównym i centralnym punktem projektu badania. „Po raz pierwszy zbadano mutacje somatyczne w ludzkim sercu na poziomie pojedynczej komórki” – powiedziała autorka badania dr Sangita Choudhury.

Zespół dopracował się, w jaki sposób sygnatura DNA komórek serca zmienia się wraz z wiekiem. Tego typu mutacje określa się mianem „mutacji somatycznych”, ponieważ nie można ich przekazać następnemu pokoleniu.

Nie wszystkie komórki są zbudowane tak samo. Niektóre, jak komórki wątroby, są w stanie poradzić sobie z dużymi uszkodzeniami i same się uzupełniać. Inne, takie jak kardiomiocyty, nie mogą się już dzielić i same muszą przyjąć wszelkie uszkodzenia DNA. Z wiekiem komórki te mogą gromadzić mutacje genetyczne. Są trudne: większość z nich nie ma wyraźnych efektów, ale niektóre, jak złoczyńca z horroru, mogą po cichu wywołać rakowacenie komórek, a nawet je zabić. Mutacje te zostały wcześniej powiązane z chorobą wieńcową, główną przyczyną problemów z sercem z wiekiem.

Próbując uchwycić sygnatury mutacji prowadzące do chorób serca, zespół zagłębił się w geny oddawanych serc od osób od niemowlęctwa po osoby starsze. Izolując jądra – okrągłą strukturę przypominającą pestkę moreli, w której znajduje się DNA – ocenili swoją metodę, a następnie porównali sekwencje genetyczne z trzech różnych grup wiekowych.

Skupili się na jednej głównej różnicy: mutacjach pojedynczego nukleotydu (zwanych również polimorfizmami pojedynczego nukleotydu lub SNP). Te zmiany są proste: są zamianą jednej litery w genomie, a nie, powiedzmy, całym kawałkiem, który jest odwrócony lub zduplikowany. SNP, oceniane jako całość, zawierają mnóstwo informacji. Są najczęstszą formą mutacji somatycznych.

Podobnie jak szpilki oznaczające podróże na mapie świata, z wystarczającą liczbą mutacji SNP, możliwe jest skonstruowanie całej „mapy” lub sygnatury, która łączy się z określonymi procesami biologicznymi lub chorobami. Na przykład istnieje mapa zmian komórkowych związanych z paleniem tytoniu lub problemami z naprawą DNA.

„Zrozumienie sygnatur mutacji i mechanizmu ich powstawania może doprowadzić nas do odkrycia mechanizmu uszkodzenia DNA i progresji choroby w starzejącym się sercu” – powiedzieli autorzy.

Sekwencjonując prawie 60 próbek, zespół pracował następnie nad algorytmem do analizy danych, porównując je z dobrze znaną bazą danych sygnatur raka o nazwie COSMIC. Edycje DNA rosły wraz z wiekiem, a typy mutacji pasowały do ​​czterech różnych typów sygnatur. Sygnatura A, na przykład, zamieniła litery C i T w DNA. Chociaż może to nie brzmieć zbyt dużo, wyobraź sobie zastąpienie wszystkich C w tym artykule literami T lub vice versa – rozbiłoby to cały tekst.

Przyglądając się bliżej molekularnym podstawom sygnatur, zespół znalazł jednego potencjalnego winowajcę starzenia się i dysfunkcji serca: stres oksydacyjny. Te molekuły, niefortunny produkt uboczny normalnego metabolizmu komórki, działają jak kule armatnie, siejąc spustoszenie w komórkach, DNA i ich błonach. Podczas gdy młodsze komórki zwykle mają sposób na odparcie okrutnych ataków, starsze stopniowo tracą tę zdolność. Wynik nie jest ładny. Na przykład komórki serca mogą mieć uszkodzone litery DNA, jednocześnie niszcząc ich mechanizm naprawy genomu.

W pewnym sensie nie jest to aż tak zaskakujące, stwierdził Chen. „Ponieważ serce stale bije, zużywa dużo energii”, która wytwarza substancje chemiczne mogące uszkodzić DNA. Szokem była szczególna zdolność serca do zapobiegania uszkodzeniom. Kardiomiocyty mają moc podwajania się w swoich chromosomach, buforując się przed bezlitosnymi atakami na ich DNA.

Na razie badanie pokazuje jedynie, że mutacje somatyczne zwiększają się wraz z wiekiem, co koreluje z uszkodzonymi komórkami serca. Czy zamiana liter DNA przyczyna urazów serca pozostaje do ustalenia. Jednak badanie to jest pierwszym, które pozwala na analizę chorób serca na poziomie pojedynczych komórek na dużą skalę. To jak przejście od amatorskiej lornetki do Kosmicznego Teleskopu Jamesa Webba – możemy teraz analizować każdą pojedynczą komórkę, niczym gwiazdę na niebie, analizując jej DNA w starzejącym się sercu.

Pomijając kardiomiocyty, „Chcemy również przyjrzeć się różnym typom komórek w sercu”, powiedział Choudhury. „Dotknęliśmy tylko wierzchołka góry lodowej”.

Kredytowych Image: AnaitSmi / Shutterstock.com