Terapia deprywacji androgenów (ADT) jest głównym sposobem leczenia raka prostaty z przerzutami, ale progresja do raka prostaty opornego na kastrację (CRPC) jest prawie uniwersalna. W ostatnich latach opracowano silne inhibitory receptorów androgenowych (AR), w tym antagonistę AR, enzalutamid.
Chociaż w większości przypadków leki te są skuteczne, mogą w końcu przestać działać, istnieje ograniczona wiedza na temat tego, jak zachodzi ta zmiana. Nowe badanie z University of Michigan Rogel Cancer Center sugeruje, że inhibitory receptorów androgenowych mogą zasadniczo zmienić i zmienić funkcjonowanie guzów prostaty, a w niektórych przypadkach nawet sprawić, że staną się bardziej agresywne.
Joshi Alumkal, MD, Wicha Family Professor onkologii i profesor medycyny wewnętrznej, którego zespół prowadził te badania we współpracy z laboratorium Zheng Xia w Oregon Health & Sciences University Knight Cancer Institute, powiedział: „Największą niezaspokojoną obecnie potrzebą w klinice jest zrozumienie obejścia w przypadku guza, który staje się oporny na leki skierowane na receptor androgenowy, abyśmy mogli określić, jak najlepiej leczyć pacjenta, u którego guz zaczął rosnąć”.
„Gdy enzalutamid przestaje działać, możliwości są ograniczone. Nie wiemy, jak i dlaczego większość guzów staje się oporna”.
Naukowcy chcieli najpierw zrozumieć, co było obecne w tych guzach i co się stało po tym, jak guzy zaczęły rosnąć po leczeniu enzalutamidem. Pacjenci zostali włączeni do długoterminowego badania w celu pobrania biopsji przerzutowych przed i po rozwinięciu się oporności guza na terapię. Naukowcy uzyskali powtarzane próbki od 21 pacjentów, co pozwoliło im zrozumieć mechanizmy działające w guzie każdego pacjenta.
Alumkal mówi: „to największa kolekcja dopasowanych biopsji przerzutowych przed i po enzalutamidzie. Aby zrozumieć oporność na leki, naukowcy często pobierają próbki od niektórych pacjentów przed leczeniem oraz z innej grupy, której guzy są oporne na leczenie. Podejście to jest jednak znacznie mniej precyzyjne, ponieważ między tymi pacjentami mogą występować inne istotne różnice. Nie można wskazać, czy różnice mają coś wspólnego z ekspozycją na leki, czy mają więcej wspólnego z tym, że nowotwory są po prostu inne”.
Metoda sekwencyjnego pobierania próbek daje jaśniejszy obraz tego, jak może pojawić się oporność na enzalutamid.
Po porównaniu próbki wyjściowej z próbką progresji od tego samego pacjenta, naukowcy nie stwierdzili znaczących zmian w ekspresji genów w większości guzów.
Alumkal mówi: „To, że program ekspresji genów guza przed leczeniem wyglądał bardzo podobnie przy progresji podczas leczenia enzalutamidem, jest dość niezwykłe. Mówi o tym, jak dobrze większość guzów może się przystosować i utrzymać silnik receptora androgenowego pomimo leczenia enzalutamidem”.
Ale to nie była jedyna niespodzianka.
W trzech z 21 przypadków Alumkal i jego zespół zauważyli głęboką zmianę w okablowaniu guzów – lub w programie ekspresji genów –.
Alumkal powiedział: „Wiedzieliśmy, że czasami nowotwory stają się niezależne od paliwa i nie zależą już od receptora androgenowego. Nowotwory te zamiast tego włączają program ekspresji genów częściej występujący w komórkach nerwowych niż w komórkach prostaty i przechodzą do agresywnej postaci zwanej neuroendokrynnym rakiem prostaty”.
„W 15 procentach guzy stały się niezależne od paliwa z innego powodu. Nowotwory te zostały zaprojektowane w unikalny sposób i były najbardziej zgodne z podtypem raka prostaty zwanym podwójnie ujemnym rakiem prostaty, co oznacza, że guzy nie miały już receptora androgenowego jako silnika. Ale nie przekształciły się też w neuroendokrynnego raka prostaty”.
„Początkowo prawie wszystkie guzy prostaty są pożeraczami gazu: są bardzo zależne od paliwa i zasilane przez receptor androgenowy jako silnik. W przypadku leczenia hormonalnego większość nowotworów pozostaje zależna od paliwa, ale staje się bardziej oszczędna, mogąc zajść dalej przy mniejszej ilości benzyny”.
„Nasza praca wykazała, że większość guzów – nawet po otrzymaniu enzalutamidu – pozostaje bardzo zależna od paliwa, co sugeruje, że dalsze ukierunkowanie na receptor androgenowy może mieć ogromne znaczenie w tych guzach”.
Alumkal odkrył, że trzy guzy przekształciły się w podwójnie ujemnego raka prostaty – podobnie jak pojazd elektryczny. Silnik benzynowy został zastąpiony całkowicie odrębnym zestawem maszyn, które umożliwiły wzrost i przetrwanie guzów. „Mutacje DNA znalezione w biopsjach wyjściowych i progresji tych guzów konwertorowych były takie same, co silnie sugeruje, że enzalutamid całkowicie przebudował silnik oryginalnego guza zależnego od paliwa, aby stał się niezależny od paliwa w miarę postępu choroby. To dramatyczna zmiana, aby owinąć głowę.
Zespół Alumkala odkrył określone geny, które ulegały silnej ekspresji w guzach wyjściowych, które ostatecznie rozwinęły się w podwójnie ujemnego raka prostaty, pomimo faktu, że guzy wyjściowe miały podobny wygląd pod mikroskopem. To odkrycie sugeruje, że niektóre nowotwory istnieją w stanie hybrydowym, początkowo zależnym od paliwa, ale podatnym na rozwój w podwójnie ujemnych nowotworach prostaty po terapii enzalutamidem.
Absolwent mówią, „Wyniki metody sekwencyjnego pobierania próbek sugerują, że enzalutamid powoduje adaptację guzów, w niektórych przypadkach dramatycznie”.
Alumkal zauważa, że „Zidentyfikowana przez niego sygnatura genowa jest wstępna, a zespół ma jeszcze więcej pracy do wykonania. Mimo to fakt, że DNA podobnie wyglądający w konwerterach wyraźnie wskazuje, że enzalutamid przeprogramowuje nowotwory. Mamy więcej pracy do wykonania, ale może być możliwe z góry zidentyfikowanie pacjentów z największym ryzykiem, że ich guz stanie się niezależny od paliwa po leczeniu lekami takimi jak enzalutamid”.
Referencje czasopisma:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. i in. Profilowanie transkrypcyjne dopasowanych biopsji pacjenta wyjaśnia molekularne determinanty plastyczności linii indukowanej enzalutamidem. Nat Commun 13 5345 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
