Guzy wynikają z akumulacji mutacji genów, które zwiększają ryzyko wraz z wiekiem. Jednak w przeciwieństwie do ludzi słonie wydają się przeciwstawiać temu trendowi. Pomimo dużego rozmiaru ciała i średniej długości życia porównywalnej do ludzi, śmiertelność z powodu raka u słoni szacuje się na mniej niż 5% (zamiast do 25% u ludzi).
Słonie mają 20 kopii genu p53, znanego jako „strażnik genomu”. Według naukowców wysoka odporność słoni na raka jest związana z tymi genami.
W nowym badaniu naukowcy z siedmiu instytucji badawczych, w tym University of Oxford oraz University of Edinburgh, wykorzystał pionierskie modelowanie bioinformatyczne do identyfikacji interakcji molekularnych białka p53, o którym wiadomo, że zapewnia ochronę przed nowotwory.
P53 reguluje mechanizmy naprawcze DNA. Zatrzymuje również niekontrolowany wzrost komórek. Aktywacja tego białka następuje, gdy DNA jest uszkodzone. Po aktywacji pomaga zaaranżować odpowiedź, która wstrzymuje replikację DNA i naprawia wszelkie nieskorygowane kopie komórki. W replikowanych komórkach z nieuszkodzonym DNA aktywność naprawcza p53 jest niepotrzebna i jest inaktywowana przez inne białko, ligazę ubikwityny onkogenu MDM2 E3.
Zdrowe komórki proliferujące i replikujące, naprawiające uszkodzone komórki i eliminujące komórki z nieudanymi naprawami lub znacznymi uszkodzeniami zależą od regulowanej interakcji lub „uścisku dłoni” między p53 i MDM2.
Wydaje się, że słonie mają 40 alleli lub wersji z dwudziestu genów p53, ale każdy jest strukturalnie nieco inny. Daje to słoniom szerszy zakres molekularnych interakcji przeciwnowotworowych niż ludziom z zaledwie dwoma allelami z jednego genu.
Dzięki analizie biochemicznej i symulacjom komputerowym naukowcy mogli odróżnić interakcje uścisku dłoni między różnymi izoformami p53 słonia a MDM2. Odkryli, że niewielkie różnice w sekwencji molekularnej powodują różne struktury molekularne każdej z cząsteczek p53. Niewielkie zmiany strukturalne znacząco zmieniają trójwymiarową strukturę izoformy i uścisk dłoni między p53 i MDM2.
Zespół badawczy odkrył, że ze względu na zmiany w sekwencjach kodujących i strukturze molekularnej kilka p53 uciekło z interakcji z MDM2, która normalnie skutkowałaby ich inaktywacją.
Współautor, profesor Robin Fåhraeus, INSERM, Paryż, powiedział: „To ekscytujące osiągnięcie dla naszego zrozumienia, w jaki sposób p53 przyczynia się do zapobiegania rozwojowi raka. U ludzi to samo białko p53 jest odpowiedzialne za decydowanie, czy komórki powinny przestać się namnażać lub przejść w apoptozę, ale sposób, w jaki p53 podejmuje tę decyzję, był trudny do wyjaśnienia. Istnienie kilku izoform p53 u słoni o różnych zdolnościach do interakcji z MDM2 oferuje ekscytujące nowe podejście do rzucenia nowego światła na aktywność supresorową guza p53”.
Autor do korespondencji, dr Konstantinos Karakostis, Autonomiczny Uniwersytet w Barcelonie, zauważyć: „Koncepcyjnie, akumulacja strukturalnie zmodyfikowanych puli p53, wspólnie lub synergistycznie współregulująca reakcje na różne stresy w komórce, ustanawia alternatywny mechanistyczny model regulacji komórkowej o dużym potencjalnym znaczeniu dla zastosowań biomedycznych”.
Referencje czasopisma:
- Monikaben Padariya, Mia-Lyn Jooste i in. Słoń wyewoluował izoformy p53, które uciekają przed represjami i rakiem za pośrednictwem MDM2. Biologia molekularna i ewolucja, tom 39, wydanie 7, lipiec 2022, msac149. DOI: 10.1093/molbev/msac149
