CAR T „żywego leku” stawia czoła najgorszym plagom medycznym ludzkości

Opublikowane ponownie przez Plato

Obserwuje: 0

Zapytaj badacza raka, jakie jest przełomowe leczenie dekady, a powie ci, że koronę zdobywa CAR T.

W ramach terapii genetycznie modyfikowane są własne komórki odpornościowe danej osoby, zamieniając je w superżołnierzy polujących na nowotworowe komórki krwi. Z zadziwiającą szybkością można zastosować wiele terapii CAR T został zatwierdzony przez FDA w leczeniu wcześniej nieuleczalnych nowotworów krwi. Dotychczas tą terapią objętych zostało ponad 15,000 XNUMX pacjentów.

Dla dr Carla June, pioniera technologii z University of Pennsylvania, tylko drapiemy powierzchnię potencjału CAR T.

W perspektywa artykuł opublikowany w Natura w tym tygodniu June i współpracownicy wytyczyli ścieżkę naprzód.

U podstaw terapii CAR T wykorzystuje się naturalny „instynkt zabójcy” pewnego rodzaju komórek odpornościowych, zwanych komórkami T, i kieruje je na konkretny cel – na przykład komórki nowotworowe krwi. Jednak dzięki starannemu przeprojektowaniu terapię CAR T można zmodyfikować genetycznie, aby stawić czoła szerokiej gamie najważniejszych medycznych wrogów ludzkości: choroby autoimmunologiczne, astma i serce, wątroby i nerek spowodowane narastającym sztywnieniem mięśni.

Co jeszcze bardziej intrygujące, CAR T może pomóc w oczyszczeniu starzejących się komórek „zombie”, które są powiązane z chorobami związanymi z wiekiem lub zwalczać HIV i inne wirusowe choroby zakaźne.

„Dopiero zaczynamy zdawać sobie sprawę z pełnego potencjału tego żywego narkotyku” powiedziany autorzy.

Co to znowu CAR T?

CAR T oznacza „chimeryczną terapię receptorem antygenu T”. Lubię o tym myśleć jako o Mr. Potato Head z częściami plug-and-play.

Rdzeniem „ziemniaka” jest immunologiczny limfocyt T, rodzina komórek, które normalnie badają nasze ciała, szukając i niszcząc najeźdźców, takich jak rak lub infekcje. Dodaj do tego „części” CAR: genetycznie zmodyfikowane „haczyki” białkowe, które mogą chwytać określone białko w chorej komórce.

CAR T został po raz pierwszy opracowany do walki z HIV – z kiepskimi wynikami – ale zyskał na znaczeniu ze względu na swoją skuteczność w leczeniu nowotworów krwi. Zwykle wygląda to następująco: limfocyty T pacjenta są izolowane z pobranej krwi i modyfikowane genetycznie konstruktami białka CAR w laboratorium. Po ponownym wstrzyknięciu do organizmu superżołnierze unikają obrony komórek nowotworowych, a pojedyncza zmodyfikowana komórka zabija setki, jeśli nie tysiące nowotworowych wrogów.

CAR T jest naprawdę „nowym filarem terapii” – powiedzieli autorzy. Czy w przypadku limfocytów T zaangażowanych w inne choroby terapia może zdziałać więcej?

Solidna walka

Pierwszym krokiem w kierunku rozszerzenia CAR T poza nowotwory krwi jest celowanie w raki lite – pomyśl o raku trzustki, piersi, okrężnicy i innych. Niestety, jak dotąd wyniki wielu badań klinicznych były „w dużej mierze rozczarowujące”, twierdzą autorzy.

Ale z tych niepowodzeń nauczyliśmy się mnóstwo. W przeciwieństwie do nowotworów krwi, nowotwory lite budują lokalną biologiczną „fortecę” i wytwarzają substancje chemiczne, które powstrzymują limfocyty T i tłumią ich niszczycielską aktywność. Jednym z pomysłów, które mogą pomóc im się przebić, jest bezpośrednie wstrzykiwanie komórek T CAR do guzów. Innym jest użycie CRISPR do wyposażenia komórek T CAR z profilem genetycznym — dodaniem lub usunięciem pewnych genów — który wymyka się tym mechanizmom obronnym.

Niestety, pozostają inne bariery. Guzy lite często składają się z amalgamatu komórek, z których każdy ma odrębny odcisk palca białek powierzchniowych. Utrudnia to pojedynczemu projektowi CAR T wytropienie wszystkich komórek rakowych. Niektóre cele białkowe, zwane antygenami, również znajdują się na zewnątrz zdrowych komórek, powodując uszkodzenia uboczne.

Wtedy istnieje szansa na wywołanie huraganu odpornościowego. W tym przypadku komórki T CAR szybko rozszerzają się w organizmie, aby walczyć ze swoim nowotworowym celem, ale z kolei wprowadzają układ odpornościowy organizmu w tryb kryzysowy – stan zwany „zespołem uwalniania cytokin”. Efekt końcowy może być druzgocący, objawiający się gorączką, gwałtownym spadkiem ciśnienia krwi, a nawet niewydolnością wielonarządową.

Podobnie jak w przypadku każdego innego leku, kluczem jest dawkowanie. Jednym z potencjalnych sposobów na uniknięcie przesterowania układu odpornościowego jest zapewnienie limfocytom T ograniczonego w czasie wzmocnienia. Zamiast dodawać CAR bezpośrednio do kodu genetycznego komórki, który trwale przekształca ich w super żołnierzy CAR T, obejściem problemu jest użycie mRNA – „tłumacza” genów. Wynik końcowy jest podobny, z komórką przystosowaną do działania z nowymi białkami CAR. Ale w przeciwieństwie do wstawek genetycznych, mRNA jest tymczasowe, co oznacza, że komórki T CAR mogą zrzucić swoje osobowości superżołnierza i powrócić do swojej zwykłej tożsamości komórek T, co z kolei pozwala na uspokojenie układu odpornościowego.

Rozszerzający się wszechświat

Nowotwory lite są trudne do złamania, ale dobra wiadomość jest taka, że ich mechanizmy obronne nie istnieją w przypadku innych chorób. Na przykład choroby autoimmunologiczne, cukrzyca, zesztywnienie mięśnia sercowego lub komórki zombie na ogół nie mają fortecy ochronnej, co oznacza, że CAR T łatwiej jest przedostać się przez nie i zachować swoją zabójczą aktywność. W przeciwieństwie do nowotworów – znanych ze swojej zdolności do mutacji – choroby te często mają stały profil genetyczny, dzięki czemu CAR mogą zachować swoją skuteczność.

Jak dotąd najbardziej obiecujące zastosowanie CAR T poza rakiem dotyczy chorób autoimmunologicznych.

Z powrotem w 2022, małe badanie kliniczne u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) – zagrażającą życiu chorobą autoimmunologiczną – wykazało, że limfocyty T CAR szybko namnażały się w ich ciałach i łagodziły objawy.

SLE jest najczęstszym typem tocznia. Tutaj układ odpornościowy organizmu toczy wojnę z własnymi tkankami. Głównym winowajcą jest inny rodzaj komórek odpornościowych, zwany komórką B, która normalnie wytwarza przeciwciała do zwalczania infekcji. W chorobach autoimmunologicznych komórki B mylą przyjaciela z wrogiem, oznaczając zdrowe tkanki – serce, płuca, nerki – jako cele do eliminacji.

Po terapii CAR T żadna z pięciu osób biorących udział w badaniu nie korzystała już z codziennych leków immunosupresyjnych. Co zaskakujące, ich limfocyty B powróciły kilka miesięcy później, ale bez żadnych objawów ani uszkodzeń narządów.

Winnym dowód koncepcji, zespół zastosował CAR T u pacjenta z zespołem antysyntetazy, chorobą autoimmunologiczną, która niszczy płuca i mięśnie oraz powoduje zapalenie stawów. Trzy miesiące później mięśnie pacjenta uległy poprawie, a stan zapalny w płucach zmniejszył się.

Naukowcy są teraz eksperymentuje z CAR T w mysich modelach ciężkiej astmy, z komórkami chroniącymi przed poważnymi atakami trwającymi długo po samym leczeniu. Inne wysiłki obejmują walkę z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów i stwardnienie rozsiane, które wpływają na osłonkę ochronną wokół nerwów.

Chociaż obiecujące, obecne konfiguracje CAR T nie rozróżniają zdrowych i chorych komórek B. Wiele wysiłków optymalizuje „haki” CAR, aby celować w szkodliwe. Jedno badanie u myszy na hemofilię – zaburzenie krzepnięcia krwi – odkryli, że nowsze projekty pozostawiły w spokoju zdrowe komórki B. Badania kliniczne w celu przetestowania projektu są w toku.

Dziki Zachód

Oto, gdzie CAR T staje się naprawdę eksperymentalny.

Weźmy na przykład zwłóknienie mięśnia sercowego — usztywnienie mięśnia sercowego — które może wystąpić po urazie, chorobie przewlekłej lub podczas starzenia się i ostatecznie prowadzi do niewydolności serca. Istnieje kilka opcji leczenia.

W dowodzie koncepcji, badanie w zeszłym roku odkryli, że bezpośrednie przeprogramowanie limfocytów T w ciałach myszy przy użyciu mRNA powoduje odwrócenie blizn w ich sercach po pojedynczym wstrzyknięciu. Zwłóknienie nie dotyczy tylko serca. Wątroba, nerki, płuca i mięśnie również cierpią z powodu podobnego zesztywnienia, co czyni je idealnymi celami terapii CAR T.

„Przy braku terapii ukierunkowanych bezpośrednio na zwłóknienie, limfocyty T CAR mogą zapewnić silny i selektywny sposób leczenia takich chorób” – stwierdzili autorzy.

Ale być może najodważniejszym zastosowaniem terapii CAR T jest niszczenie starzejących się komórek „zombie”. Chociaż żywe, komórki te nie spełniają swoich normalnych obowiązków, zamiast tego pompują kadrę toksycznych cząsteczek do swojego otoczenia. Tony dowód przedstawia że usunięcie tych komórek za pomocą chemikaliów lub inżynierii genetycznej zwiększa żywotność, ale z różną skutecznością.

Oto, gdzie CAR T może pomóc. Starzejące się komórki mają specyficzne antygeny, co czyni je idealnymi celami terapii. Jedno badanie którzy leczyli myszy z rakiem płuc i chorobą wątroby, stwierdzili, że usunięcie komórek zombie przedłuża życie.

Wniosek? Limfocyty CAR T szybko rozwijają się poza onkologię. Pozostają przeszkody: terapia jest bardzo kosztowna i potencjalnie niebezpieczna w wywoływaniu burz immunologicznych. Nie wiemy jeszcze, czy komórki mogą uszkadzać – lub odmładzać – zdrowe tkanki podczas poruszania się po ciele.

Ale zdaniem autorów wkraczamy w kolejny rozdział leczenia transformacyjnego. „Zastosowania teoretyczne są ogromne, a platforma potężna… dopiero zaczynamy zdawać sobie sprawę z pełnego potencjału tego żywego leku”.

Kredytowych Image: Labden / Shutterstock.com