Fotoprzełącznik molekularny może pomóc w stworzeniu lepszych leków przeciwnowotworowych

Dzięki pomiarom na szwajcarskim rentgenowskim laserze na swobodnych elektronach (SwissFEL) i szwajcarskie źródło światła (SLS), naukowcom z Instytutu Paula Scherrera (PSI) udało się wyprodukować pierwsze filmy pokazujące, w jaki sposób lek fotofarmakologiczny wiąże się i uwalnia z docelowego białka. Filmy te mogą pomóc w pogłębieniu naszej wiedzy na temat wiązania ligand-białko, wiedzy, która będzie ważna dla projektowania bardziej skutecznych terapii.

Fotofarmakologia to nowa dziedzina medycyny, która obejmuje stosowanie leków światłoczułych w leczeniu chorób takich jak rak. Cząsteczki leku zawierają molekularne „fotoprzełączniki”, które są aktywowane przez impulsy świetlne po dotarciu do docelowego obszaru w ciele – na przykład guza. Lek jest następnie dezaktywowany za pomocą kolejnego impulsu światła. Technika ta może pomóc ograniczyć potencjalne skutki uboczne konwencjonalnych leków, a także pomóc złagodzić rozwój lekooporności.

W nowej pracy naukowcy pod kierunkiem Maksymilian Wranik i Jörga Standfussa badali kombretastatynę A-4 (CA4), cząsteczkę, która jest bardzo obiecująca jako lek przeciwnowotworowy. CA4 wiąże się z tubuliną białkową – kluczowym białkiem w organizmie, które jest ważne dla podziału komórek – i spowalnia wzrost guzów.

Zespół wykorzystał cząsteczkę CA4 uwrażliwioną na światło przez dodanie mostka azobenzenowego składającego się z dwóch atomów azotu. „W swojej wygiętej formie cząsteczka ta doskonale wiąże się z kieszenią wiążącą ligand w tubulinie, ale wydłuża się pod wpływem światła, które odsuwa ją od celu” – wyjaśnia Standfuss.

Tubulina dostosowuje się do zmieniającego się kształtu cząsteczki CA4

Aby lepiej zrozumieć ten proces, który odbywa się w milisekundowych skalach czasowych i na poziomie atomowym, Wranik i Standfuss zastosowali technikę zwaną czasowo-rozdzielczą krystalografią szeregową w synchrotronie SLS i SwissFEL.

Naukowcy obserwowali, w jaki sposób CA4 jest uwalniany z tubuliny i późniejsze zmiany konformacyjne, które zaszły w białku. Uzyskali dziewięć migawek od 1 ns do 100 ms po dezaktywacji CA4. Następnie połączyli te migawki, aby stworzyć wideo, które ujawniło, że izomeryzacja cis-to-trans wiązania azobenzenu zmienia powinowactwo CA4 do tubuliny, tak że odłącza się od białka. Tubulina z kolei dostosowuje się do zmiany powinowactwa CA4 poprzez „zapadanie się” swojej kieszeni wiążącej tuż przed uwolnieniem ligandu, przed ponownym utworzeniem.

„Wiązanie i rozłączanie ligandu jest fundamentalnym procesem krytycznym dla większości białek w naszym organizmie” – mówi Standfuss. „Byliśmy w stanie bezpośrednio obserwować ten proces w docelowym leku przeciwnowotworowym. Mamy nadzieję, że poza podstawowym wglądem, lepsze rozwiązywanie dynamicznych interakcji między białkami i ich ligandami zapewni nam nowy wymiar czasowy, aby udoskonalić projektowanie leków w oparciu o strukturę”.

Fotoprzełączniki selektywnie aktywują poszczególne neurony

W bieżącym badaniu, szczegółowo w Nature Communications, badacze PSI skupili się na reakcjach zachodzących w skalach czasowych od nanosekund do milisekund. Jednak zgromadzili również dane obejmujące fotochemiczną część reakcji od femtosekund do pikosekund. Obecnie kończą analizę tych wyników i mają nadzieję, że wkrótce opublikują nowy artykuł na temat tej pracy.

„Docelowo chcemy stworzyć film molekularny obejmujący pełną reakcję leku fotofarmakologicznego, który zmienia swój kształt o 15 rzędów wielkości w czasie” — mówi Standfuss. Świat Fizyki. „Taki odcinek czasu pozwoliłby nam uzyskać najdłuższe dynamiczne dane strukturalne dla dowolnej interakcji lek-białko do tej pory”.

• Dystrybucja treści i PR oparta na SEO. Uzyskaj wzmocnienie już dziś.
• Platoblockchain. Web3 Inteligencja Metaverse. Wzmocniona wiedza. Dostęp tutaj.
• Źródło: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/