Immunoterapia – wykorzystanie własnego układu odpornościowego organizmu do walki z rakiem – może zrewolucjonizować leczenie raka. Ale podczas gdy nowotwory krwi, takie jak białaczka i chłoniak, dobrze reagują na immunoterapię przeciwnowotworową, guzy lite wykazują ograniczoną odpowiedź.
Jedną z możliwych przyczyn tej rozbieżności jest zróżnicowana ekspresja białek powierzchniowych w różnych nowotworach. Na przykład związane z błoną białko SLAMF7 – które aktywuje układ odpornościowy i pobudza fagocytozę (połykanie) komórek rakowych przez komórki odpornościowe – jest wyrażane przez komórki nowotworowe krwi, ale nie przez guzy lite.
Aby uczynić komórki guza litego bardziej podatnymi na immunoterapię, naukowcy z University of Texas MD Anderson Cancer Center opracowali platformę nanotechnologiczną, która wyzwala ekspresję SLAMF7. Opisane w Natura Nanotechnologia, platforma opiera się na bispecyficznych nanocząstkach transformujących nowotwór (BiTN), które zawierają rdzeń polimerowy skoniugowany z ligandami ukierunkowanymi na nowotwór i SLAMF7.
„Dzięki tej nowej platformie mamy teraz strategię przekształcania guza litego, przynajmniej pod względem immunologicznym, tak, aby przypominał guza hematologicznego, który często ma znacznie wyższy wskaźnik odpowiedzi na leczenie immunoterapią”, mówi Wen Jiang, który współkierował badaniem wraz z Bety Kim. „Jeśli uda nam się przełożyć i zweryfikować to podejście w praktyce klinicznej, może nam to umożliwić zbliżenie się do maksymalnego poziomu aktywności leków immunoterapeutycznych w przypadku nowotworów, które tradycyjnie nie reagowały dobrze”.
In vitro i in vivo oszacowanie
Naukowcy najpierw zbadali platformę in vitro, przy użyciu HER2-dodatnich komórek raka piersi. Stworzyli specyficzne dla komórek BiTN do tego zastosowania, łącząc nanocząsteczki z przeciwciałami anty-HER2 w celu związania się z komórkami nowotworowymi oraz SLAMF7 w celu aktywacji odpowiedzi immunologicznej. Powstały nanokoniugat – BiTNHER – selektywnie celowali w komórki raka piersi HER2-dodatniego i znakowali je SLAMF7.
Zespół potwierdził, że BiTNHER-znakowane komórki nowotworowe wywoływały wyższy poziom fagocytozy w porównaniu z nieskoniugowanymi nanocząstkami. BiTNHER uwrażliwił także komórki raka piersi na leczenie przeciwciałem anty-CD47, które blokuje sygnał „nie jedz mnie” z komórek nowotworowych, dodatkowo zwiększając aktywność fagocytarną.
Następnie zespół ocenił BiTNHER u myszy z nowotworami raka sutka albo komórek TUBO, które eksprymują wersję HER2 gryzoni, albo komórek 4T1 pozbawionych tego receptora. Leczenie BiTNHER plus anty-CD47 znacząco zmniejszało wielkość guza i przedłużało przeżycie myszy z guzami TUBO; efektu przeciwnowotworowego nie obserwowano w guzach 4T1.
Naukowcy zauważają, że leczenie skojarzone doprowadziło do znacznego zahamowania nowotworu w porównaniu z samymi BiTN lub anty-CD47. Długoterminowe badanie toksyczności nie wykazało znaczącej różnicy w morfologii krwi między myszami nieleczonymi i leczonymi.
Aby zademonstrować wszechstronność platformy BiTN, naukowcy dostosowali nanocząstki tak, aby celowały w inny receptor nowotworowy – receptor kwasu foliowego wyrażany przez potrójnie ujemnego raka piersi. Stworzyli BiTNFo poprzez zastąpienie przeciwciała anty-HER2 kwasem foliowym. BiTNFo celowali i transformowali komórki nowotworowe w komórki eksprymujące SLAMF7. Zgodnie z oczekiwaniami, inkubacja komórek 4T1 z BiTNFo i anty-CD47 prowadziły do większej fagocytozy niż obserwowane dla komórek TUBO.
„Ponieważ są to konstrukty inżynieryjne, można je wykorzystać jako podejście typu plug-and-play, aby wprowadzić różne czynniki nakierowane na nowotwór lub cząsteczki odpornościowe na powierzchnię nanocząstki”, mówi Kim w oświadczeniu prasowym.
Naukowcy przetestowali również BiTNFo w mysim modelu spontanicznych przerzutów 4T1, leczenie pierwotnych guzów za pomocą BiTNFo i anty-CD47 przed resekcją chirurgiczną. Ta kombinacja hamowała miejscowy nawrót choroby, ale nie zmniejszała odległych przerzutów ani nie przedłużała całkowitego przeżycia. Dodanie anty-PD1 do leczenia doprowadziło jednak do przedłużonego hamowania przerzutów, przy czym dwie z siedmiu myszy wykazały długoterminowe przeżycie wolne od guza.
Immunoterapia plus seria promieniowania leczy guzy mózgu u myszy
Wreszcie, aby jeszcze bardziej zwiększyć przydatność translacyjną tego modelu, zespół zbadał schemat leczenia pooperacyjnego. Tutaj guzy u myszy wycięto w dniu 12 bez żadnego wstępnego leczenia, a następnie od dnia 15 zwierzęta leczono potrójną kombinacją BiTNFo, anty-CD47 i anty-PD1. To leczenie pooperacyjne zahamowało przerzuty i wydłużyło przeżycie, co wskazuje, że nawet bez leczenia donowotworowego BiTN mogą pomóc w eliminacji resztkowych komórek nowotworowych i zmniejszeniu choroby ogólnoustrojowej.
Następnie naukowcy koncentrują się na przełożeniu tej nowej technologii na praktykę kliniczną. „Aby ułatwić tłumaczenie kliniczne, badamy strategię opartą na białkach, w ramach której opracujemy bispecyficzne białko, które może działać podobnie jak BiTN” – mówi Jiang Świat Fizyki. „Będzie to wymagało pewnej inżynierii białek/przeciwciał, ale prawdopodobnie łatwiej będzie spełnić wymogi regulacyjne”.
