Ekspresja genów jest ściśle regulowana, a wiele genów wykazuje specyficzne dla komórki wyciszanie, gdy ich produkt białkowy zakłóca normalne funkcjonowanie komórki. Elementy niekodujące w dużej mierze kontrolują to wyciszanie, a ich przerwanie może spowodować chorobę u ludzi.
Region genomu, któremu genetyka medyczna poświęca niewiele uwagi, stał się źródłem rzadkiej choroby. Grupa na University of Exeter odkrył zmiany genetyczne w obszarze, który reguluje funkcję genomu poprzez włączanie lub wyłączanie genów. W rezultacie znaleźli klucz, który może pomóc zidentyfikować dalsze przyczyny rzadkich chorób.
Badania te są bardzo nietypowym przypadkiem choroby spowodowanej mutacjami poza egzomem, obszarem genomu, który koduje geny. Gen zwany HK1, który zwykle nie odgrywa żadnej roli w odpowiedniej tkance ciała, w tym przypadku trzustce, po raz pierwszy został dotknięty zmianami.
Poszukiwanie przez naukowców genetycznej przyczyny Wrodzony hiperinsulinizm obrała bardziej złożoną ścieżkę. W przeciwieństwie do cukrzycy, stan ten powoduje wydzielanie nadmiernej ilości insuliny przez trzustkę niemowląt. Dzieci mogą urodzić się bardzo duże i doświadczać problemów związanych z niskim poziomem cukru we krwi. Jeśli choroba nie będzie odpowiednio leczona, w mózgu może zabraknąć niezbędnych składników odżywczych, co spowoduje trudności w uczeniu się, a nawet śmierć.
Zespół kierowany przez dr Sarah Flanagan z University of Exeter udzielił odpowiedzi i odblokował nowy sposób badania przyczyn wielu nieuchwytnych rzadkich chorób.
Dr Flanagan wyjaśnił: „Staraliśmy się ustalić, co się dzieje u tych 50 procent dzieci bez znanej genetycznej przyczyny wrodzonego hiperinsulinizmu. Od lat szukaliśmy defektów w genach, ale pozostało to frustrująco nieuchwytne”.
Naukowcy wykorzystali zaawansowaną technologię do sekwencjonowania genomów 17 osób z wrodzonym hiperinsulinizmem. Odkryli, że warianty genetyczne powodujące chorobę nie występowały w białku, ale w "przełączniku regulacyjnym", który jest ważny dla włączania i wyłączania białka w trzustce.
U pacjentów z wrodzoną hiperinsulinizmem HK1 w trzustce był włączony ze względu na zmienność genetyczną. Zwykle trzustka wyłącza gen, który powoduje wytwarzanie insuliny, nawet gdy poziom cukru we krwi są niskie. Jednak naukowcy odkryli, że był aktywny, co oznaczało, że próbował obniżyć poziom cukru we krwi do ryzykownych poziomów. Pomysł ten został poparty badaniem specjalnej kolekcji tkanki trzustkowej.
dr Flanagan powiedziany, „Niezwykle ważne jest, aby móc udzielić odpowiedzi rodzicom, którzy desperacko chcieli poznać przyczynę stanu ich dziecka. Teraz, gdy odkryto warianty HK1, rutynowe sekwencjonowanie genomu u chorych dzieci byłoby idealną metodą wykrywania ich w diagnozie klinicznej, co pozwoliłoby na lepsze wyniki. Odkrycia te torują również drogę do lepszego leczenia tego schorzenia dzięki opracowaniu leków hamujących HK1 i w konsekwencji produkcja insuliny, będąc realną możliwością”.
„Jeszcze bardziej ekscytujący jest potencjał tego podejścia do ujawnienia przyczyn innych chorób genetycznych. Teraz wiemy, że musimy przejrzeć cały genom, aby znaleźć zmiany genetyczne, które mogą wpływać na przełączniki regulacyjne. Musimy skoncentrować się na wyłączonych białkach w tkankach narządów związanych z chorobą i zbadać, jak i dlaczego są wyłączone. Takie podejście może szybko rozwinąć genetykę i zapewnić odpowiedzi i lepsze metody leczenia”.
Referencje czasopisma:
- Wakeling, MN, Owens, NDL, Hopkinson, JR i in. Warianty niekodujące zaburzające specyficzny tkankowo element regulatorowy w HK1 powodują wrodzoną hiperinsulinizm. Nat Genet (2022). DOI: 10.1038 / s41588-022-01204-x
