Ilościowa ocena ryzyka choroby za pomocą genomiki: nowy paradygmat

Peter Donnelly jest profesorem nauk statystycznych na Uniwersytecie Oksfordzkim i dyrektorem generalnym Genomika PLC, który wykorzystuje wielkoskalowe ludzkie dane genetyczne do informowania o opiece zdrowotnej i odkrywaniu leków. W tym wywiadzie on Lauren Richardson, a komplementariuszem a16z Vineeta Agarwala przedyskutuj koncepcję poligenicznych ocen ryzyka z i w jaki sposób pozwala nam to określić ilościowo, jak bardzo osobista konfiguracja genetyczna wpływa jako całość na ryzyko zachorowania.

Badają, w jaki sposób pogłębianie wiedzy na temat elementów genetycznych powszechnych chorób, takich jak cukrzyca, choroby serca i nowotwory, pomaga wzmocnić przesunięcie od „opieki lekarskiej” po zarządzanie ryzykiem i medycynę prewencyjną. Ale najpierw rozmowa zaczyna się od wyjaśnienia, w jaki sposób myślenie genetyków na temat podstaw choroby zostało przesunięte przez postęp technologiczny, który sprawia, że ​​sekwencjonowanie genomu jest tańsze i szybsze.

Uwaga: ten wywiad został pierwotnie opublikowany jako odcinek Bio zjada świat. Transkrypcja została lekko zredagowana dla jasności. Możesz posłuchać całego odcinka tutaj.

---

PETER DONNELLY: Tak więc od dawna wiemy, że genetyka ma wpływ na podatność na ludzkie choroby. I jeśli o to chodzi, istnieje całe spektrum chorób. Na jednym końcu spektrum znajdują się choroby, w których cała historia to genetyka. Jeśli w niektórych przypadkach odziedziczysz jedną lub dwie zmutowane lub nieprawidłowe wersje genu, na pewno zachorujesz. mukowiscydoza jest przykładem, choroba Huntingtona jest przykładem. Zwykle są to poważne choroby, ale pojedynczo są bardzo rzadkie. 

Na drugim końcu spektrum znajdują się wszystkie powszechne choroby przewlekłe, wszystkie powszechne nowotwory, w których występują inne czynniki ryzyka, często związane z naszym stylem życia lub środowiskiem. W przypadku tych chorób w ciągu ostatnich 20 lat nastąpiła eksplozja naszej wiedzy i zrozumienia, w jaki sposób odgrywa w tym genetyka. Dowiedzieliśmy się, że wiele, wiele części naszego genomu ma wpływ na ryzyko wystąpienia tych chorób, ale w niewielkim stopniu. Nie jest tak, że istnieje jeden gen dla choroba serca lub pojedynczy gen dla cukrzyca. Zamiast tego tysiące, dziesiątki tysięcy, a może nawet setki tysięcy pozycji w naszym genomie wpływają na ryzyko konkretnej choroby. 

VINEETA AGARWALA: Jednym z elementów wizualnych, którego lubię używać, wyjaśniając tę ​​koncepcję, jest postać z gry wideo maszerująca przez genom, mająca ze sobą poszewkę na poduszkę. I za każdym razem, gdy trafi na inną witrynę, w której możesz mieć, powiedzmy, A lub T, czasami A będzie czynnikiem ryzyka. A więc on podnosi kamień i wkłada go do poszewki na poduszkę, a następnie maszeruje wzdłuż całego genomu. Za każdym razem, gdy napotykasz niebezpieczne miejsce, podnosisz jeden [kamień] i maszerujesz w ten sposób przez cały genom. 

Na koniec poszewka na poduszkę każdego pacjenta, jeśli wolisz, jest pełna innego ciężaru genetycznych kamieni ryzyka. Ale jeśli spojrzysz na całą populację, wszyscy mamy wiele takich samych kamieni w naszej torbie ryzyka. Tak więc mamy wiele wspólnych czynników ryzyka i ścieżek, dzięki którym dochodzimy do określonego wyniku choroby, takiego jak cukrzyca, ale wszyscy mamy różne ilości i różne kombinacje tego profilu ryzyka.

Z perspektywy czasu naprawdę trudno wytłumaczyć tak powszechną chorobę bardzo dużą kolekcją rzadkich mutacji.

PETER: Myślę, że to bardzo pomocny obraz, Vineeta. Dwie rzeczy, które dodałbym do tego, to to, że prawdopodobnie myślimy o ziarnach piasku lub kamykach, ponieważ jest ich tak dużo.

VINEETA: Tak. Ponieważ są miliony.

PETER: Inną rzeczą do powiedzenia jest to, że czasami mała postać z gry wideo trafia do wariantu, który faktycznie… zmniejszone ryzyko, więc wyjmują kamyk. Tak więc niektórzy z nas będą bardziej obciążeni tą konkretną chorobą, ponieważ mamy raczej więcej tych wariantów, które mają niewielki wzrost efektu niż tych, które zmniejszają się, a niektórzy z nas będą mieli niewielkie obciążenie tą chorobą, ponieważ Mamy więcej takich, które zmniejszają ryzyko, więc [musimy] wyjąć kamyki z worka.

VINEETA: Ale zasadniczo dla tych z nas, którzy skończą na cukrzycę, w rzeczywistości większość naszych czynników ryzyka prawdopodobnie znajduje się w workach innych ludzi. I dlatego, jeśli Peter i ja mamy cukrzycę, nadal prawdopodobnie zareagujemy na te same leki, co z klinicznego punktu widzenia jest świetne.

LAUREN RICHARDSON: Rozumiem. Tak więc to podobieństwo tych wariantów i wspólny sposób, w jaki je akumulujemy, prowadzi do tego, że jesteśmy w stanie leczyć chorobę określoną drogą i mieć to skuteczne.

Na tamte czasy patrzy się trochę tęsknie, bo są teraz prawie 100,000 XNUMX wariantów w różnych miejscach naszego genomu, które indywidualnie są związane z ryzykiem.

PETER: To naprawdę dobry punkt. Wszystkie warianty, które przyczyniają się do ryzyka, są indywidualnie wspólne. Wiesz, mówimy o A lub T na jakiejś pozycji w genomie i może 30% [ludzi] ma A, a 70% ma T. Więc oba są szeroko rozpowszechnione w populacji. To nie tak, jak na drugim końcu spektrum, gdzie są bardzo rzadkie warianty, które mają ogromny wpływ na jednostkę. Są to popularne warianty, które mają niewielki wpływ.

Wyjście poza jeden wariant, jedną chorobę

VINEETA: Myślę, że warto zauważyć, że cała ta hipoteza, że ​​są to w rzeczywistości powszechne warianty wyjaśniające większość powszechnych chorób, wydaje się teraz oczywista ale był dość kontrowersyjny nawet kilkadziesiąt lat temu. Ludzie byli przekonani, że tylko rzadkie mutacje chorób mogą wywoływać wystarczająco duże skutki, aby wywołać chorobę. Uważano, że mutacje powodujące chorobę powinny być selekcjonowane przeciw ewolucyjnie, a zatem powinny być rzadkie w populacji. Tak więc, kiedy przyjrzymy się chorobie takiej jak cukrzyca lub choroba serca, wiesz, o rany, lepiej być w stanie znaleźć dużą kolekcję rzadkich mutacji, które indywidualnie wywołują chorobę u różnych ludzi.

Z perspektywy czasu naprawdę trudno wytłumaczyć tak powszechną chorobę bardzo dużą kolekcją rzadkich mutacji. Zamiast tego, dzięki wielu dużym badaniom statystycznym dowiedzieliśmy się, że w grę wchodzi tak wiele miejsc genomu, ale był to naprawdę znaczący krok naprzód, oparty na danych.

PIOTR: Tak. Od 15 do 20 lat ludzie próbują zidentyfikować warianty genetyczne, które wiążą się z ryzykiem wystąpienia powszechnych chorób. I [nie znaleźliśmy wielu], poza pewnymi genami zaangażowanymi w funkcję odpornościową lub może garstką przykładów indywidualnych wariantów genetycznych, które wpływają na ryzyko powszechnych chorób. 

Następnie byliśmy w stanie przeprowadzić badania innego typu i na inną skalę, tak zwane badania asocjacyjne całego genomu. [Tutaj] patrzysz na dużą liczbę osób, które mają chorobę i dużą liczbę osób, które nie mają choroby, i mierzysz ich, powiedzmy, pół miliona pozycji w ich genomie. Po prostu szukasz miejsc wśród tych pół miliona, które różnią się częstotliwością między chorymi i zdrowymi ludźmi, ponieważ jeśli jeden z tych wariantów z większym prawdopodobieństwem wywoła chorobę – powiedzmy, w naszym przykładzie choroba serca – to jest to. będzie częściej wśród osób z chorobami serca.

Od dawna wiemy, że genetyka jest częścią tego ryzyka. Mamy teraz sposób na jego ilościowe określenie i możemy zmierzyć wpływ.

Po raz pierwszy udało nam się to zrobić na dużą skalę około 15 lat temu. To był niezwykły czas w tej dziedzinie, ponieważ po wielu latach prób i prawie donikąd, nagle znaleźliśmy około 15 lub 20 wariantów 7 powszechnych chorób. Na tamte czasy patrzy się trochę tęsknie, bo są teraz prawie 100,000 XNUMX wariantów w różnych miejscach naszego genomu, które indywidualnie są związane z ryzykiem. Ale na początku, nie doszliśmy do niczego, nagle byliśmy w stanie je znaleźć i, jak mówił Vineeta, są to powszechne warianty.

VINEETA: Teraz wiemy z tych badań wielkość kamyka w każdej pozycji, ponieważ te badania mówią nam, jaki wpływ ma konkretna mutacja na ryzyko wystąpienia określonej choroby. Więc teraz opisaliśmy te setki tysięcy miejsc dokładnie według wagi kamienia, który można by podnieść, wykonując marsz genomu, o którym mówiliśmy.

LAUREN: Tak. To po prostu inny sposób myślenia o wariantach, w przeciwieństwie do myślenia: „To jest ten wariant, który powoduje chorobę”. Poszerza to naszą skumulowaną wiedzę o tym, jak duża liczba wariantów przyczynia się do ryzyka choroby. 

Kształt współczesnej genetyki klinicznej

LAUREN: Teraz, kiedy rozmawialiśmy o tym, jak skomplikowana i trudna do rozwikłania jest ludzka genetyka, porozmawiajmy o tym, co mamy do testów genetycznych w klinice i do czego są one używane dzisiaj.

PETER: Tak więc dzisiejsze testy genetyczne dotyczą końca spektrum, gdzie istnieją warianty genetyczne, które mają bardzo duży wpływ. Istnieją przypadki, w których wiemy, że istnieją określone geny lub określone warianty, które mają duży wpływ na indywidualne ryzyko. Są to albo przypadki, w których ktoś już jest naprawdę chory i próbujemy ustalić, co go powoduje, albo przypadki, w których historia choroby w rodzinie sugeruje, że może istnieć jedna z tych mutacji, która ma duży wpływ na rodzinę, więc staramy się i sprawdź gen u konkretnej osoby, aby uzyskać nieco lepsze poczucie ryzyka. 

Przykładem może być testowanie genów BRCA1 lub BRCA2, gdzie określony typ mutacji ma duży wpływ na ryzyko raka piersi u kobiety. Ryzyko dla przeciętnej kobiety wynosi nieco ponad 10% życia, ale z mutacją BRCA może to być 50%, 60%, a nawet 80% ryzyko życia. Tak więc istnieje wiele przykładów, w których wiemy, że istnieją geny, w których mutacje mają duży wpływ, a większość obecnych testów genetycznych dotyczy tych genów.

VINEETA: Powiedziałbym, że rodzi się to nawet w dzisiejszej ścieżce szkolenia klinicznego dla genetyki klinicznej. Z pewnością w Stanach Zjednoczonych szkolenie w zakresie genetyki klinicznej jest zasadniczo zwiedzaniem klinik chorób bardzo rzadkich, gdzie są to małe dzieci z zaburzeniami rozwojowymi, to pacjenci z odziedziczonymi rzadkimi kardiomiopatiami. 

Na tym się skupiamy, ponieważ w dzisiejszych czasach czujemy się komfortowo stosując testy genetyczne w praktyce klinicznej. Nie występuje w powszechnych chorobach, chociaż teraz rozumiemy, że może ponad połowa ryzyka wielu powszechnych chorób jest w rzeczywistości dziedziczona, ale nie pasuje do pierwotnej formy jednej odmiany, jednej choroby.

Teraz, w rozsądnej wersji świata, gdybyśmy wiedzieli o tych wynikach, robilibyśmy coś zupełnie innego.

LAUREN: Tak. Tak więc to, do czego dzisiaj używamy testów genetycznych, to szukanie rzadkich mutacji, które mają duży wpływ, ale to nie jest większość tego, jak genetyka wpływa na nasze ryzyko choroby. Zamiast tego jest to połączenie wspólnych wariantów, które wszystkie się sumują, aby wpływać na nasze ryzyko choroby. Jak więc myślimy teraz o kłótni i rozwiązywaniu tej złożoności ludzkiej genetyki na informacje, które można podjąć w praktyce dla pacjentów i lekarzy?

PETER: Od dawna wiemy, że genetyka jest częścią ryzyka. Mamy teraz sposób na jego ilościowe określenie i możemy zmierzyć wpływ. Tak więc w analogii do kogoś idącego z workiem, podnoszącego kamyki lub kawałki piasku, możemy powiedzieć, gdzie są ważne pozycje, jak duży jest kamyk, który dodajesz lub wyjmujesz z worka, i że będą skończyć z workiem o określonej wadze. Rzeczy liczbowe nazywamy poligenicznym wynikiem ryzyka. To tylko efektywne sumowanie efektów tych około miliona pozycji w genomie.

VINEETA: Suma ważona.

PIOTR: Tak. W przypadku osoby, dla określonej choroby, można uzyskać ocenę ryzyka poligenicznego. Jeśli zrobimy to dla wielu osobników w populacji, otrzymamy szereg wyników. Niektóre osoby znalazłyby się na wysokim poziomie, ponieważ po prostu otrzymały więcej wariantów, które zwiększają ich ryzyko, a niektóre byłyby na dolnym poziomie. 

Dopiero w ciągu ostatnich kilku lat byliśmy w stanie wykryć wystarczająco dużo tych wariantów, aby wiedzieć, które to są, i przyjrzeć się wpływowi tych wyników w dużych kohortach i powiedzieć: „W porządku. Załóżmy, że wiem, gdzie jesteś w tym zakresie wyników, jaka to ma wpływ na tę chorobę? Okazuje się, że robi to dużą różnicę. Jeśli weźmiesz na przykład raka piersi, odłóż na bok geny BRCA, w których mutacje mają duży wpływ na kobietę. Jeśli obliczysz ten wynik ryzyka poligenicznego, kobieta w środku rozkładu będzie miała ryzyko zachorowania na raka piersi w ciągu życia około 10% lub 11%.

W medycynie klinicznej już stratyfikujemy pacjentów według ryzyka przy użyciu różnych narzędzi, ale nie mieliśmy dobrego sposobu na dodanie komponentu genetycznego do wyników, których już używamy. A teraz tak już mamy.

Kobiety z pierwszych kilku procent tego wyniku, które mają raczej więcej nieprzydatnych wariantów raka piersi, ich ryzyko w ciągu życia wynosi bardziej jak 35%, więc są narażeni na około trzykrotne ryzyko w porównaniu do średniej. Z drugiej strony, kobiety z dolnych kilku procent mają ryzyko życia, które wynosi około 3%. Są więc dość duże różnice między różnymi kobietami. 

Można na to spojrzeć inaczej i spojrzeć na to pod kątem wieku. Kobieta z pierwszych kilku procent ma takie samo ryzyko zachorowania na raka piersi po czterdziestce, jak typowa kobieta w wieku około 40 lat. W Wielkiej Brytanii oferujemy wszystkim kobietom badania przesiewowe w kierunku raka piersi za pomocą mammografii w wieku 50 lat.

Teraz, w rozsądnej wersji świata, gdybyśmy wiedzieli o tych wynikach, robilibyśmy coś zupełnie innego.

Wybieralibyśmy kobiety, które są na poziomie ryzyka [50 lat] w wieku 40 lat i badalibyśmy je wcześniej i prawdopodobnie częściej. W przypadku kobiet o niższym ryzyku prawdopodobnie przeprowadzimy badania przesiewowe nieco rzadziej i zaczniemy badania przesiewowe później. Możemy to zrobić w przypadku wielu, wielu chorób. Mamy możliwość wypróbowania tego na ludziach, którzy są obecnie zdrowi, aby zrozumieć ich ryzyko w przyszłości przez następne 10, 15 lub 20 lat. 

Możemy wymyślić, jak na to zareagować, na przykład zmienić sposób przeprowadzania badań przesiewowych, co byłoby naturalne w przypadku niektórych nowotworów, aby dać nam szansę na złapanie choroby znacznie wcześniej, gdy wyniki są lepsze. Albo możemy podjąć ukierunkowane interwencje terapeutyczne, na przykład statyny na choroby serca, i skierować je do właściwych osób skuteczniej niż obecnie. Lub też, osoby same rozumieją swoje ryzyko i ustalają, z pomocą swoich lekarzy, jakie zmiany w stylu życia lub diecie powinni wprowadzić, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia jednej lub dwóch chorób, na które są narażone.

Włączenie wielogenowych ocen ryzyka do opieki zdrowotnej

VINEETA: Peter wspomniał o idei partytur. Odchodząc na chwilę od genetyki, klinicyści uwielbiają wyniki. Każdy lekarz ma na swoim telefonie kilka aplikacji, które są specjalnie zaprojektowane do obliczania wyników, aby podzielić pacjentów na różne grupy. Po prostu nie jesteśmy przyzwyczajeni do wykorzystywania danych genetycznych w tych wynikach. 

Tak więc Peter wspomniał o kardiologii. Każdy lekarz podstawowej opieki zdrowotnej i kardiolog zna Ocena ryzyka Framingham. Jest to wynik oparty na klinicznych czynnikach ryzyka i przewiduje 10-letnie ryzyko rozwoju choroby wieńcowej u pacjenta. Wynik jest oparty na wieku, płci, poziomie cholesterolu, ciśnieniu krwi, historii palenia. Na tej podstawie tworzy zgrubne ryzyko rozwoju choroby wieńcowej u pacjenta. I na podstawie pewnych, co prawda arbitralnych wartości granicznych, decydujemy, czy podawać pacjentom statyny i aspirynę, aby modulować ryzyko choroby wieńcowej, prawda? 

Istnieje powszechny dowcip, że chociaż w wielu częściach świata, zarówno w Wielkiej Brytanii, jak i Stanach Zjednoczonych, nazywamy to, co obecnie robimy, opieką zdrowotną, to naprawdę chora opieka.

Mamy więc przykład niedoskonałego wyniku, który już powszechnie stosujemy w praktyce, aby stratyfikować pacjentów w oparciu o ryzyko zachorowania na pewną chorobę w przyszłości. Tak więc teraz stosujemy ten wynik, ale nie obejmuje on wszystkich informacji genetycznych, o których mówi Peter w poligenicznej ocenie ryzyka. Dopiero teraz mamy wystarczająco dużo danych z całego genomu, aby móc wprowadzić genetykę do obrazu, ale uwielbiamy wyniki. Uwielbiamy je obliczać, lubimy opowiadać pacjentom o ich wynikach i lubimy podejmować decyzje na podstawie wyników.

PIOTR: Zgadza się, myślę. W medycynie klinicznej już stratyfikujemy pacjentów według ryzyka przy użyciu różnych narzędzi, ale nie mieliśmy dobrego sposobu na dodanie komponentu genetycznego do wyników, których już używamy. A teraz tak już mamy.

LAUREN: Czy wiemy wystarczająco dużo o wariantach? Czy scharakteryzowaliśmy wszystkie warianty, czy jest to coś, co będzie ewoluować w miarę sekwencjonowania kolejnych genomów?

PETER: Z wykształcenia jestem statystykem i nigdy nie zmusisz mnie do stwierdzenia, że ​​więcej danych pogorszy naszą sytuację. Dlatego będziemy się doskonalić w miarę, jak otrzymujemy coraz więcej danych. Ale są teraz pewne choroby, o których wiemy już wystarczająco dużo, aby móc dokonać sensownych prognoz ryzyka. Na przykład w naszej firmie, Genomics PLC, mamy poligeniczne oceny ryzyka dla ponad 45 chorób, w których naszym zdaniem możesz wnieść znaczący wkład w zrozumienie ryzyka. W wielu przypadkach genetyka będzie jedną z części ryzyka. Vineeta mówił o chorobie wieńcowej, w której już łączymy ciśnienie krwi i BMI, wiek, płeć, historię palenia i tak dalej. Więc naturalnie chcielibyśmy je połączyć. 

Ale jedną rzeczą, którą ma genetyka, jest to, że ponieważ te oceny ryzyka skutecznie nie zmieniają się w ciągu naszego życia, możemy je wykorzystać u młodszych osób. Tak więc przy chorobach serca, ciśnieniu krwi, BMI, poziomie cholesterolu itd. czekamy, aż ciało zacznie trzeszczeć i wykazywać oznaki problemów, a wtedy mówimy: „Och. Crikey, lepiej zróbmy coś tutaj. Statyny, aspiryna i tak dalej”. Daje nam to możliwość zrobienia tego znacznie wcześniej w życiu, aby wiedzieć, kto będzie zagrożony za 20, a nawet 30 lat, i pomyśleć o podjęciu tych interwencji jeszcze wcześniej, niż byśmy tego nie robili. W ten sposób ma duże zalety.

LAUREN: Więc wiedziałabyś, jakie jest ryzyko, kiedy jesteś młoda. Podczas gdy inne czynniki ryzyka, takie jak poziom cholesterolu, muszą poczekać, aż w zasadzie już zamanifestujesz chorobę. Reagujesz na stan, który już się rozpoczął, a nie zapewniasz mechanizmu opieki prewencyjnej.

PIOTR: Dokładnie.

VINEETA: Myślę, że to naprawdę interesujący czas, aby to pojawiło się online, podobnie jak cyfrowe produkty zdrowotne skierowane do konsumentów startujący, prawo? Wyobraź sobie, że w wieku 18 lat wiedziałeś, że ryzyko choroby wieńcowej znajduje się w górnym 5 percentylu populacji. Może bez względu na brak palenia i wiele innych decyzji, które podejmowałeś, jest to tylko ciężar ryzyka, z którym się zostałeś postawiony. Jak motywujące może być zachęcanie do zdrowego stylu życia, zdrowej diety i potencjalnie farmakologicznych interwencji, jak wspomniał Peter? W końcu budujemy również, równolegle do historii genetyki, cały świat cyfrowego zdrowia, aplikacji, platform angażujących i struktur motywacyjnych dla pacjentów, aby uczestniczyli w tej opiece i poznawali swoje ryzyko, a także próbowali wbić w nią igłę.

Prawie każdy artykuł, który napisałem, każdy wykład, który wygłosiłem, każdy wniosek o grant, powiedziałbym na początku i na końcu, te rzeczy są naprawdę interesujące i będą miały wpływ na pacjentów. Ale kiedy o tym rozmawialiśmy, to po prostu się nie działo.

PETER: Myślę, że bardzo ciekawą perspektywą jest spojrzenie na to z punktu widzenia jednostki. Tak więc mamy te wyniki lub, jak chcesz o tym myśleć, twoją torbę pełną kamyków i masz inną torbę na różne choroby. Jeśli weźmiesz którąkolwiek z tych opcji, szansa, że ​​dana osoba znajdzie się w pierwszych kilku procentach [ryzyka], jest niska. To dosłownie kilka procent, ale w przypadku 40 lub 50 chorób, a na tym się obecnie znajdujemy, w przypadku kilku z nich znajdziesz się w kategorii wysokiego ryzyka. 

Tak więc, jeśli pomyślisz o tym od osoby lub jej świadczeniodawców, możesz dowiedzieć się, jakie są dwie lub trzy rzeczy, w których konstelacja milionów wariantów genetycznych, które odziedziczyli, powoduje, że są one znacznie bardziej ryzykowne. To będzie różne dla różnych osób i mamy szansę dowiedzieć się, co to jest.

LAUREN: To ogromna zmiana.

PETER: To ogromna zmiana. Istnieje powszechny dowcip, że chociaż w wielu częściach świata, zarówno w Wielkiej Brytanii, jak i Stanach Zjednoczonych, nazywamy to, co obecnie robimy, opieką zdrowotną, to naprawdę chora opieka. Czekamy, aż ludzie zachorują, a potem próbujemy rozwiązać problem. 

Te podejścia pozwalają nam na zupełnie nowy paradygmat, który nazwano profilaktyka genomiczna. Myślę, że będzie to zmiana paradygmatu w sposobie, w jaki zarządzamy zdrowiem populacji, ponieważ pozwala nam to znacznie lepiej wykonywać te prognozy, a potem wszystko sprowadza się do stratyfikacji. Chodzi o rozwarstwienie odpowiednich rodzajów leczenia, interwencji lub badań przesiewowych dla osób, które są szczególnie narażone na te schorzenia.

VINEETA: To także zmiana paradygmatu w tym, jak historycznie myśleliśmy o testach genetycznych, ponieważ historycznie myśleliśmy o testowaniu na każdą chorobę i trudno było to obliczyć. Cóż, co zamierzasz zrobić? Czy zamierzasz zrobić osobny test na cukrzycę? Czy przeprowadzisz specjalny test na zestaw wariantów związanych tylko z chorobą wieńcową? A potem czy liczba wariantów związanych z każdą z tych chorób będzie rosła? I tak zmiana paradygmatu polega na tym, że jest to jeden test, który daje dostęp do wiedzy na temat genetycznego ryzyka być może setek różnych chorób.

Jak poprawić poligeniczne oceny ryzyka

LAUREN: To takie potężne. Wydaje się, że to prawdziwa zmiana w sposobie, w jaki myślimy o opiece profilaktycznej, o zapewnianiu opieki, jak myślimy o utrzymaniu zdrowia w przeciwieństwie do reagowania na choroby. Co więc musimy jeszcze zrobić, aby poprawić wyniki poligenicznego ryzyka?

VINEETA: Myślę, że różnorodność danych genetycznych to miejsce, w którym dziedzina wciąż musi robić postępy. Wiele najlepszych największych badań asocjacyjnych całego genomu przeprowadzonych do tej pory przeprowadzono w populacjach rasy kaukaskiej, w wyniku czego nie wiemy na pewno, czy te wielogenowe oceny ryzyka uzyskane z tych badań i tych populacji będą najlepszymi możliwymi wynikami dla pacjentów o innym pochodzeniu etnicznym i innym pochodzeniu genetycznym. Wiemy, że istnieje wiele wspólnego ryzyka genetycznego w populacjach, dlatego spodziewamy się, że istnieją informacje, które można przenosić między populacjami. 

Ale to jest coś, czego osobiście nie mogę się doczekać. A teraz zdaję sobie sprawę z budowy wielu dużych biobanków Indiew Afrykaw Japoniaoraz coraz więcej danych genetycznych pojawiających się w Internecie, dzięki czemu te wielogenowe oceny ryzyka mogą być przydatne dla zróżnicowanej grupy ludzi.

PETER: To naprawdę dobry punkt. We wszystkich przypadkach oceny ryzyka poligenicznego wydają się być pomocne w różnych grupach, ale zwykle są najbardziej przewidywalne w grupie, z której pochodzą oryginalne badania, a są to głównie osoby o europejskim pochodzeniu. Jedną z kluczowych i ważnych rzeczy jest znaczne rozszerzenie różnorodności grup przodków, w których prowadzimy badania genetyczne. 

Myślę, że kolejnym kluczowym elementem jest uczynienie naszych metod sprytniejszymi i odnieśliśmy w tym pewien sukces. Jedną z rzeczy, z których jestem najbardziej dumny w naszej firmie, wracając do przykładu raka piersi, jest to, że nasz wynik poligenicznego ryzyka raka piersi jest znacznie silniejszy niż najlepiej opublikowany wynik. Jednak dzięki opracowanym przez nas metodom nasz wynik w zakresie raka piersi u kobiet pochodzenia wschodnioazjatyckiego jest silniejszy niż opublikowany wynik u kobiet w Europie. To dobry przykład, w którym byliśmy w stanie wykorzystać dane i sprytne metody, aby poprawić wydajność przodków, ale jest to wyzwanie dla tej dziedziny.

Przyciąganie do biotechnologii

LAUREN: Peter, rozpocząłeś te badania, tworząc te wielogenowe oceny ryzyka w swoim laboratorium akademickim, ale teraz stworzyłeś tę firmę, Genomics PLC. Jestem ciekaw, w jaki sposób zdecydowałeś się na przejście ze środowiska akademickiego do przemysłu.

PETER: Miałem to szczęście w swojej akademickiej roli, że znalazłem się w samym centrum wielu ważnych odkryć ostatnich 10 czy 15 lat w naszym zrozumieniu zmienności genetycznej i jej roli w chorobach. Ale jakieś 5 czy 6 lat temu zdałem sobie sprawę, że chociaż nastąpił niezwykły postęp w naszej wiedzy naukowej na temat poznawania wariantów, miało to bardzo niewielki wpływ na opiekę zdrowotną. Prawie każdy artykuł, który napisałem, każdy wykład, który wygłosiłem, każdy wniosek o grant, powiedziałbym na początku i na końcu, te rzeczy są naprawdę interesujące i będą miały wpływ na pacjentów. Ale kiedy o tym rozmawialiśmy, to po prostu się nie działo.

Stało się dla mnie coraz jaśniejsze, że dzieje się tak dlatego, że było wiele wyzwań, które musiałyby przejść między nauką a posiadaniem czegoś, co faktycznie robi różnicę w opiece zdrowotnej. Zdając sobie sprawę, że wraz z kilkoma moimi kolegami założyliśmy Genomics PLC, aby robić dwie rzeczy. Jednym z nich było prowadzenie nauki absolutnie w czołówce światowej. Drugim było zmierzenie się z bardzo trudnymi, pod pewnymi względami jeszcze trudniejszymi wyzwaniami przejścia od nauki do opieki zdrowotnej. 

Dlatego wzięliśmy grupę najlepszych i najbystrzejszych umysłów w naszej dziedzinie, utworzyliśmy je i zorganizowaliśmy jako startup. A potem nadal robiliśmy wybitne badania naukowe, ale rozwijaliśmy produkty i wymyślaliśmy, jak wprowadzić produkty do systemów opieki zdrowotnej. Pomyśl o wszystkich elementach, takich jak ekonomia zdrowia, łańcuchy dostaw i operacje kliniczne oraz, wiesz, część oprogramowania produktu, aby to zmienić.

Jeśli zajrzymy do naszych danych i znajdziemy wariant genetyczny, którego działanie jest zasadniczo takie samo jak lek, o którym myślisz, wtedy możemy przyjrzeć się ludziom, którzy mają ten wariant genetyczny i zobaczyć, jakie są skutki.

LAUREN: Dlaczego nie możesz tego robić w środowisku akademickim? Co takiego jest w systemie, który istnieje w środowisku akademickim, że uniemożliwia ci przejście do zastosowania?

PETER: Myślę, że jest kilka czynników. Jednym z nich jest system motywacyjny. Myślę, że zarówno rzeczy, które ludzie uważają za nagradzane indywidualnie, jak i rzeczy, które nagradza system, to publikacje lub prace naukowe. Więc to naturalne, że robisz to, a potem zatrzymujesz się i przechodzisz do następnego kawałka nauki, zamiast zastanawiać się, jak zastosować to w praktyce. 

Myślę, że drugi dotyczy zestawów umiejętności. Wyzwania związane z tworzeniem oprogramowania o standardzie, które będzie działać w środowisku produktu, z ekonomią zdrowia, z rozwojem biznesu, aby wprowadzić je do systemu opieki zdrowotnej. To znacznie wykracza poza zestaw umiejętności większości naukowców. Potrzeba różnego rodzaju umiejętności, aby rozwiązać te problemy i sprawić, by ten element działał.

LAUREN: Myślę, że niektórzy ludzie myślą o zostaniu profesorem jako ostatnim etapie podróży. Ale możesz nawet pomyśleć o tym, jak następnym krokiem jest zostanie profesorem, dokonanie odkrycia, a następnie podjęcie decyzji, które odkrycie, które odkrycie, które naprawdę chcesz podjąć i przekształcić w prawdziwy produkt, to inny sposób myślenia o ścieżce akademickiej . 

Komercjalizacja narzędzia do analizy genetycznej

LAURA: Mówiąc o Twojej firmie, jestem ciekaw, jak przekształcić coś takiego jak poligeniczny wynik ryzyka w produkt?

PIOTR: Dobre pytanie. Jak możesz sobie wyobrazić, dużo o tym myślimy. Nasza firma została założona w oparciu o założenie, że duże ilości danych łączących zmienność genetyczną z wynikami u ludzi w połączeniu ze sprytnymi algorytmami byłyby naprawdę potężnym narzędziem. Więc to jest rodzaj naszego podstawowego zasobu. 

Wykorzystujemy to w dwóch różnych kierunkach. Jednym z nich jest odkrywanie leków, aby spróbować poznać biologię, aby znaleźć lepsze cele leków. Druga część dotyczy przewidywania ryzyka, poligenicznych ocen ryzyka. Jesteśmy na etapie badań wdrożeniowych. Prowadzimy program pilotażowy z National Health Service w zakresie chorób sercowo-naczyniowych dokładnie w przypadku użycia, o którym rozmawialiśmy wcześniej, aby dodać genetykę do obecnych narzędzi przewidywania ryzyka, aby zobaczyć, jak to działa. W USA współpracujemy już z wieloma systemami opieki zdrowotnej. Współpracujemy z Tajwańska Inicjatywa Medycyny Precyzyjnej. 

Myślę, że poza tym jest przeprowadzenie jednej lub dwóch inicjatyw na rzecz zdrowia ludności na dużą skalę z wizją za 5 lub 10 lat, aby tego rodzaju podejście było znacznie bardziej rutynowe. Nie tylko w Wielkiej Brytanii i Stanach Zjednoczonych, ale ogólnie w systemach, w których dostępna jest opieka zdrowotna, ponieważ jej genetyczna część jest dość tania na osobę w porównaniu z innymi kosztami opieki zdrowotnej na osobę. I daje prognozy dotyczące wielu chorób. Skupiamy się więc głównie na przejściu od nauki do tych produktów.

LAUREN: A więc teraz pracujesz nad wprowadzeniem wielogenowych ocen ryzyka do ich systemów klinicznych. Ale wspomniałeś również, że możesz wykorzystać genomikę do informowania o odkryciu leków.

PETER: To równoległy artykuł, który sięga do każdego z tych wariantów, który ma niewielki wpływ na ryzyko dla jednostki, potencjalnie opowiada nam historię o kluczowej części biologii dla tej choroby. Tak więc statyny celują w gen zwany reduktazą HMG-CoA. Są warianty genetyczne które nieco podnoszą lub zmniejszają ten gen. Więc jeśli masz wariant, który nieco go osłabia, to tak, jakbyś przez całe życie przyjmował słabe statyny. Można przyjrzeć się i zobaczyć, że te osoby w rzeczywistości rzadziej chorują na serce. Więc jeśli zajrzymy do naszych danych i znajdziemy wariant genetyczny, którego działanie jest zasadniczo takie samo jak lek, o którym myślisz, wtedy możemy przyjrzeć się ludziom, którzy mają ten wariant genetyczny i zobaczyć, jakie są skutki.

VINEETA: Te cele, które opisał Peter, w przypadku których mamy dowody genetyczne wykazujące, że naturalnie występujące warianty w populacji modyfikują ryzyko choroby u tego celu, są obecnie określane jako genetycznie pozbawiony ryzyka celów chorób ludzkich. W rzeczywistości istnieją naprawdę ładne artykuły, które cofnęły się i przyjrzały się lekom, które weszły do ​​badań klinicznych w ciągu ostatnich kilku lat i przyjrzały się prawdopodobieństwu powodzenia tych leków, z podziałem na to, czy cel był genetycznie pozbawiony ryzyka, czy cel nominowany w inny sposób.

Mamy teraz dowody na to, że leki przeciwko tym genetycznie pozbawionym ryzyka celom mają po prostu większe szanse powodzenia w badaniu klinicznym.

PETER: Ludzie nazwali to badaniem klinicznym natury i jest to pomocny sposób myślenia o tym.

LAUREN: Zasadniczo wykorzystujesz swoje ogromne zasoby genomiki, aby pomóc Ci zidentyfikować dobre cele dla przyszłych leków. 

Na wynos: przyszłość testów genetycznych w klinice

LAUREN: Zakończmy teraz tę rozmowę wnioskiem na wysokim szczeblu na temat ewoluującej roli testów genetycznych w klinice.

PETER: Systemy opieki zdrowotnej znajdują się pod coraz większym obciążeniem i presją z powodu spiralne koszty. Jednym z powodów jest to, że mamy tendencję do opieki zdrowotnej w późniejszym okresie choroby. Jednym ze sposobów rozwiązania tego problemu jest znacznie lepsze zapobieganie chorobom lub wczesna interwencja. Profilaktyka genomowa pozwala nam identyfikować osoby o wyższym ryzyku choroby, wcześnie interweniować, skuteczniej przesiewać. Jest znacznie lepiej dla pacjentów, ponieważ mają lepsze wyniki. Jest to znacznie lepsze dla systemów opieki zdrowotnej, ponieważ w dłuższej perspektywie znacznie obniża koszty.

VINEETA: Powiedziałbym, że ta zmiana, która się dzieje, polega na tym, że genetyka jest rzadko użyteczna, rzadko przywoływana, rzadko zamawiana, do bycia na szczyt epoki gdzie w końcu jesteśmy gotowi do wykorzystania tych informacji w taki sam sposób, w jaki wykorzystujemy wszelkiego rodzaju inne nieprecyzyjne, ale przydatne informacje w medycynie klinicznej. Jestem więc naprawdę podekscytowany pracą, jaką Peter i inne zespoły wykonują na całym świecie, aby wprowadzić genomikę do głównego nurtu.

Opublikowano 7 lipca 2022