Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC) to agresywny podtyp związany z wczesnym nawrotem przerzutów i gorszymi wynikami leczenia. Guz wykazuje ekspresję markerów molekularnych przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego, ale jego wymagania podczas spontanicznych przerzutów TNBC in vivo pozostają nie do końca poznane.
Naukowcy z Johns Hopkins Medicine zidentyfikowali znaczące różnice molekularne między komórkami nowotworowymi, które przylegają do początkowego guza, a tymi, które rozprzestrzeniają się, tworząc odległe guzy.
Dr Andrew Ewald, profesor Virginia DeAcetis w zakresie badań podstawowych i dyrektor Departamentu Biologii Komórki w Szkole Medycznej Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa, powiedział: „Od dawna potrzebowaliśmy nowych celów leczenia i opcji dla potrójnie ujemnych piersi nowotwory. Te nowotwory często powracają w ciągu trzech lat od diagnozy, a leczenie innych nowotworów piersi zazwyczaj nie działa w przypadku potrójnie ujemnego wyniku”.
Naukowcy przeprowadzili badania na modelach myszy i tkankach ludzkich. Ta forma raka jest szczególnie śmiertelna, ponieważ na jej powierzchni brakuje sygnałów molekularnych, które łączą się z hormonami progesteronem i estrogen, jak również promujące nowotwory białko Her2-neu. Bardzo rak piersi Dzisiejsze leczenie jest ukierunkowane na te markery, co czyni je nieskutecznymi dla osób z guzami potrójnie ujemnymi.
Naukowcy w tym badaniu dokładnie obserwowali różnice molekularne między początkowymi lub pierwotnymi, potrójnie ujemnymi miejscami raka piersi a obszarami, w których się rozprzestrzenia, lub miejscami przerzutów, wśród trzech różnych typów komórek: modeli mysich, ludzkich nowotworów wszczepionych myszom i próbek zarówno pierwotnych, jak i przerzutowych tkanek pobranych od ośmiu pacjentów.
Korzystanie z technik takich jak uczenie maszynowe, obrazowanie komórkowe i analiza biochemiczna naukowcy zidentyfikowali różnice między wzorcami ekspresji genomowej raka pierwotnego i przerzutowego.
Ewald powiedział: „Zła wiadomość z naszego badania jest taka, że komórki z miejsc przerzutowych są super zoptymalizowane pod kątem migracji i odporności na leczenie. Dobrą wiadomością jest to, że zidentyfikowaliśmy kilka białek zwanych czynnikami transkrypcyjnymi, których te komórki potrzebują, aby poradzić sobie z wyzwaniami migracji i rozwoju w miejscach przerzutów. Możemy być w stanie zaprojektować nowe terapie ukierunkowane na te czynniki transkrypcyjne”.
Naukowcy zauważyli kilka charakterystycznych cech w komórkach myszy, którym wszczepiono ludzkie potrójnie ujemne nowotwory raka piersi lub myszy zmodyfikowanych tak, aby miały mysią wersję choroby. Co najważniejsze, odkryli, że inwazja potrójnie ujemnych komórek raka piersi do innych tkanek na innej części ciała, komórki uzyskują dwie właściwości komórkowe: lepszy ruch i przeżycie.
Aby to osiągnąć, komórki raka piersi pozyskują białko szkieletu komórkowego wimentyny, które poprawia zdolność tzw. komórek mezenchymalnych do migracji i generowania nowych komórek. Komórki mezenchymalne to rodzaj komórek, które zwykle znajdują się w kościach i szpik kostny.
Produkcja białka zwanego kadheryną zapewnia korzyści w zakresie przeżycia potrójnie ujemnym komórkom raka piersi. Białko zazwyczaj znajduje się w komórkach nabłonkowych, które wyścielają przewody i powłoki narządów i często się odnawiają.
Naukowcy klasyfikują ich stan komórkowy jako tak zwane hybrydowe komórki nabłonkowo-mezenchymalne (EMT), gdy potrójnie ujemne komórki raka piersi uzyskują takie cechy przeżycia i migracji.
Z pomocą dr Elany Fertig, dyrektora działu i zastępcy dyrektora ds. nauk ilościowych oraz współdyrektora Instytutu Konwergencji w Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, naukowcy uważnie obserwowali cząsteczki zaangażowane w hybrydowe stany EMT. Śledzili również wzorce molekularne poszczególnych komórek w testach komórkowych, które modelują inwazję z guza pierwotnego i tworzenie kolonii w miejscu przerzutowym.
Badacze zastosowali techniki uczenia maszynowego, aby zidentyfikować wzorce ekspresji każdej komórki RNA, krewny DNA zaangażowany w syntezę białek. Większość komórek przerzutowych, jak odkryli naukowcy, przechodzi w hybrydowy stan EMT, który jest bardziej migracyjny i bardziej odporny. Następnie naukowcy zbadali guzy pierwotne i tkanki z miejsc przerzutowych tych samych pacjentów, aby potwierdzić podobne stany w próbkach pobranych od ośmiu pacjentów z nowotworami potrójnie ujemnymi.
Na poziomie molekularnym większość komórek przerzutowych wytwarza pięć białek zwanych czynnikami transkrypcyjnymi (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 i Ovol1), które sprzyjają tworzeniu białek zaangażowanych w inwazję komórek rakowych lub tworzenie kolonii.
Ewald powiedziany, „Różnice molekularne między guzami przerzutowymi i pierwotnymi są prawdopodobnie powodem, dla którego komórki guza przerzutowego są tak odporne na obecne leczenie”.
Naukowcy badają obecnie sposoby blokowania genów czynników transkrypcyjnych lub wynikających z nich białek, aby powstrzymać wzrost przerzutowego raka i czy te same zmiany molekularne i komórkowe zachodzą w innych nowotworach, takich jak okrężnica, nadnercza, żołądek i jelito cienkie.
Referencje czasopisma:
- Eloise M. Grasset, Matthew Dunworth i in. Potrójnie ujemne przerzuty raka piersi obejmują złożoną dynamikę przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego i wymagają wimentyny. Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.abn7571
