Wprowadzenie
W dwóch ostatnich artykułach wykazano, że w krytycznym wczesnym okresie rozwoju mózgu mikrobiom jelitowy – zestaw bakterii, które w nim rosną – pomaga ukształtować system mózgowy, który jest ważny dla umiejętności społecznych w późniejszym życiu. Naukowcy odkryli ten wpływ u ryb, ale dowody molekularne i neurologiczne przekonująco sugerują, że pewna jego forma może również występować u ssaków, w tym u ludzi.
In papier opublikowany na początku listopada w PLOS Biologia, naukowcy odkryli, że danio pręgowany, który dorastał bez mikrobiomu jelitowego, był znacznie mniej towarzyski niż ich rówieśnicy ze skolonizowanymi okrężnicami, a struktura ich mózgów odzwierciedlała różnicę. W powiązany artykuł in Genomika BMC pod koniec września, opisali molekularne właściwości neuronów dotkniętych bakteriami jelitowymi. Odpowiedniki tych neuronów pojawiają się u gryzoni, a naukowcy mogą teraz szukać ich u innych gatunków, w tym u ludzi.
W ostatnich dziesięcioleciach naukowcy zrozumieli, że jelita i mózg mają silne wzajemne wpływy. Na przykład niektóre rodzaje wrzodów jelitowych zostały powiązane z nasileniem objawów u osób z chorobą Parkinsona. A klinicyści od dawna wiedzą, że zaburzenia żołądkowo-jelitowe występują częściej u osób z zaburzeniami neurorozwojowymi, takimi jak ADHD i zaburzenia ze spektrum autyzmu.
„Mózg ma nie tylko wpływ na jelito, ale jelit może również głęboko wpłynąć na mózg”, powiedział Karę Margolis, gastroenterolog dziecięcy z New York University Langone Health, który nie był zaangażowany w nowe badania. Jednak sposób, w jaki te anatomicznie oddzielone narządy wywierają wpływ, jest znacznie mniej jasne.
Filipa Washbourne'a, biolog molekularny z University of Oregon i jeden z głównych współautorów nowych badań, od ponad dwóch dekad bada geny związane z autyzmem i rozwojem zachowań społecznych. Ale on i jego laboratorium szukali nowego organizmu modelowego, który wykazywałby zachowania społeczne, ale był szybszy i łatwiejszy do rozmnażania niż ich zwykłe myszy. „Czy możemy to zrobić u ryb?” Przypomina sobie myślenie, a następnie: „Weźmy się naprawdę ilościowo i zobaczmy, czy możemy zmierzyć, jak przyjazna jest ryba”.
Ryby wolne od zarazków
Danio pręgowane, które są również szeroko stosowane w badaniach genetycznych, szybko się rozmnażają i są naturalnie społeczne. Po ukończeniu dwóch tygodni zaczynają przebywać w ławicach liczących od 12 do XNUMX ryb. Są one również przezroczyste aż do dorosłości, co pozwala naukowcom obserwować ich rozwój wewnętrzny bez konieczności ich sekcji — wyczyn, który jest prawie niemożliwy w modelach ssaków, takich jak myszy.
Zespół rozpoczął eksperymenty z embrionami z linii „wolnych od zarazków” danio pręgowanego hodowanych bez mikrobiomu jelitowego. Po wykluciu się maleńkiej ryby naukowcy natychmiast zaszczepili niektóre z nich zdrową mieszanką bakterii jelitowych. Ale czekali cały tydzień przed zaszczepieniem pozostałych ryb, zmuszając je do rozpoczęcia rozwoju z czystą tabliczką.
Ryby, które zostały zaszczepione przy urodzeniu, zaczęły skierować się zgodnie z harmonogramem, w wieku około 15 dni. Ale kiedy przyszedł czas na rozpoczęcie ryby wolnej od zarazków: „Szokująco, nie zrobili tego”, powiedział Judyta Eisen, neurolog z University of Oregon i współautor nowych badań. Mimo że rybom podawano wstecznie drobnoustroje jelitowe, nie osiągały one tych samych kamieni milowych rozwoju społecznego, co ich rówieśnicy.
Kiedy Eisen, Washbourne i ich zespół zbadali mózgi ryb, odkryli oczywiste różnice strukturalne. U ryb, które spędziły pierwszy tydzień życia bez mikrobiomu, specyficzna grupa neuronów przodomózgowia, które wpływają na zachowania społeczne, wykazywała więcej połączeń. Gromada miała również znacznie mniej mikrogleju, nerwowych komórek odpornościowych odpowiedzialnych za oczyszczanie detrytu w mózgu. „To duże, poważne zmiany w układzie nerwowym” – powiedział Eisen. „Dla mnie to ogromne”.
Zespół postawił hipotezę, że zdrowy mikrobiom jelitowy w jakiś sposób umożliwia rozwój mikrogleju w mózgach danio pręgowanego. Następnie, w pewnych krytycznych okresach rozwojowych, mikroglej działa jak pracownicy konserwatorscy, przycinając dziko rozgałęzione „ramiona” na neuronach. Bez mikrogleju, który by je przyciął, neurony społeczne ryb wolnych od zarazków splątały się i zarosły jak niepielęgnowana jeżyna.
Nie jest jasne, w jaki sposób drobnoustroje jelitowe wysyłają sygnały do rozwijających się mózgów ryb, aby wywołać te efekty. Bakterie uwalniają oszałamiającą gamę chemikaliów, a każdy wystarczająco mały związek może teoretycznie przekroczyć barierę krew-mózg. Ale możliwe jest również, że komórki odpornościowe poruszające się między jelitami a mózgiem niosą ze sobą cząsteczki sygnałowe lub że pewne sygnały przemieszczają się z jelita wzdłuż nerwu błędnego.
Wiele gatunków towarzyskich
Podobne mechanizmy mogą odgrywać rolę w rozwoju społecznym innych kręgowców, w tym ludzi. Grupowanie społeczne to powszechna strategia przetrwania w całym królestwie zwierząt. „To jedno z zachowań, które są lepiej zachowane w całej ewolucji” – powiedział Liwii Hecke Morais, biolog badawczy z Kalifornijskiego Instytutu Technologii, który nie był zaangażowany w nowe badania.
W rzeczywistości Washbourne i Eisen wcześniej zidentyfikowali prawie identyczne neurony społeczne u myszy. „Jeśli możesz znaleźć te same typy komórek między rybą a myszą, prawdopodobnie możesz znaleźć te same typy komórek u ludzi” – powiedział Washbourne.
Wprowadzenie
Morais ostrzegł jednak, że ani danio pręgowany, ani myszy nie są idealnymi odpowiednikami dla ludzi — ani dla siebie nawzajem. Powiedziała, że ścieżki neuronowe są nieco inne u ryb i myszy. Każdy z tych organizmów ma odrębny zestaw drobnoustrojów jelitowych, które mogą emitować różne sygnały chemiczne.
Niemniej jednak zasada ta może być zasadniczo prawdziwa dla różnych grup organizmów. Możliwe, że różne chemikalia drobnoustrojowe mogą nadal wpływać na liczebność mikrogleju w mózgach danio pręgowanego, myszy, ludzi i innych zwierząt, powiedział Eisen. Ale zgadza się, że jednoznaczne łączenie różnych gatunków jest niebezpieczne. Organizmy modelowe „nie są dokładnie takie same jak ludzie” – powiedziała.
Mnogość mikrobiomów
W przyszłości Eisen, Washbourne i ich zespoły chcą dokładnie określić, w jaki sposób mikroby jelitowe danio pręgowanego wysyłają sygnały do mózgu. Chcą również ustalić, jak długi jest wrażliwy okres rozwoju neurologicznego, aby sprawdzić, czy wczesna interwencja w jelitach może przywrócić rozwój mózgu. W końcu mają nadzieję, że te badania dostarczą głębszego zrozumienia, w jaki sposób zaburzenia neurorozwojowe pojawiają się u ludzi — choć może to okazać się trudne.
„Problem polega na tym, że hipotezę należy przetestować na ludziach”, powiedział Margolis, „ale jest to bardzo trudne do zrobienia”. Logistyka zaprojektowania badania klinicznego w celu przetestowania interwencji jelitowych u ludzkich niemowląt byłaby trudna, ponieważ schorzenia takie jak zaburzenia ze spektrum autyzmu są zwykle diagnozowane dopiero w wieku 7 lat lub później, prawdopodobnie długo po zamknięciu krytycznego okna.
Mikrobiomy również znacznie się różnią, nawet między osobnikami tego samego gatunku. Dwie osoby, które wydają się prawie identyczne pod wieloma względami, mogą mieć społeczności drobnoustrojów jelitowych, które różnią się o ponad 70%. Samo patrzenie na mikrobiom osoby nie jest użytecznym narzędziem diagnostycznym w przypadku zaburzeń neurorozwojowych. „Nie ma jednego mikrobiomu autyzmu” – powiedział Margolis.
Według Washbourne'a, jeśli ten wrażliwy okres rozwojowy występuje u ludzi, interwencja może być prawie niemożliwa. „Nie sądzę, że zbliżamy się do magicznej kuli”, powiedział. Ale nawet możliwość scharakteryzowania w niewielkim stopniu wpływu jelit na mózg pomaga rozwikłać głęboko złożoną ludzką tajemnicę. Na razie, powiedział, wystarczy.
