Co powoduje chorobę Alzheimera? Naukowcy ponownie zastanawiają się nad odpowiedzią.

Na początku często jest to subtelne. Zagubiony telefon. Zapomniane słowo. Opuszczone spotkanie. Zanim osoba wchodzi do gabinetu lekarskiego, zaniepokojona oznakami zapomnienia lub upośledzenia funkcji poznawczych, zmiany w jej mózgu są już w toku – zmiany, których jeszcze nie wiemy, jak zatrzymać lub odwrócić. Na chorobę Alzheimera, najpowszechniejszą postać demencji, nie ma lekarstwa.

„Niewiele możesz zrobić. Nie ma skutecznych metod leczenia. Nie ma lekarstwa” – powiedział Riddhi Patira, neurolog behawioralny z Pensylwanii, który specjalizuje się w chorobach neurodegeneracyjnych.

Nie tak miała potoczyć się ta historia.

Trzy dekady temu naukowcy myśleli, że rozwiązali medyczną tajemnicę przyczyn choroby Alzheimera dzięki idei znanej jako hipoteza kaskady amyloidu. Oskarżono białko zwane amyloidem-beta o tworzenie lepkich, toksycznych płytek między neuronami, zabijanie ich i wyzwalanie serii zdarzeń, które powodowały obumieranie mózgu.

Hipoteza kaskady amyloidu była prosta i „kusząco przekonująca”. Scott Mały, dyrektor Centrum Badań nad Chorobą Alzheimera na Uniwersytecie Columbia. A pomysł nakierowania leków na blaszki amyloidowe w celu zatrzymania lub zapobieżenia postępowi choroby wywołał burzę.

Dziesięciolecia pracy i miliardy dolarów poszły na sfinansowanie badań klinicznych dziesiątek związków leków ukierunkowanych na blaszki amyloidowe. Jednak prawie żadne z badań nie wykazało znaczących korzyści dla pacjentów z tą chorobą.

To znaczy do września, kiedy farmaceutyczni giganci Biogen i Eisai ogłosił że w badaniu klinicznym fazy 3 pacjenci przyjmujący lek antyamyloidowy lekanemab wykazywali o 27% mniejszy spadek zdolności poznawczych niż pacjenci przyjmujący placebo. W zeszłym tygodniu firmy ujawniły dane, które obecnie publikuje w tzw New England Journal of Medicine, do podekscytowanej publiczności na spotkaniu w San Francisco.

Ponieważ choroba Alzheimera postępuje przez 25 lat, istnieje nadzieja, że ​​lekanemab podawany osobom we wczesnym stadium choroby Alzheimera spowolni ten postęp, powiedział. Paula Aisena, profesor neurologii w Keck School of Medicine na Uniwersytecie Południowej Kalifornii. Przedłużając łagodniejsze stadia choroby, lek może dać ludziom więcej lat niezależności i więcej czasu na zarządzanie finansami, zanim zostanie umieszczony w zakładzie. „Dla mnie to naprawdę ważne” — powiedział.

Niektórzy mają mniejszą nadzieję, że wyniki wykażą jakąkolwiek znaczącą różnicę. „Nic nie różni się od tego, co widzieliśmy we wcześniejszych próbach” — powiedziała Patira.

„Prawdopodobnie nie ma istotnej klinicznie różnicy” – powiedział Erica Larsona, profesor medycyny na Uniwersytecie Waszyngtońskim. W skali stosowanej przez firmy do testowania skuteczności — obliczonej na podstawie wywiadów z pacjentem i jego opiekunami na temat ich pamięci, osądu i innych funkcji poznawczych — ich wyniki były statystycznie istotne, ale skromne. A istotność statystyczna, co oznacza, że ​​wyniki prawdopodobnie nie były przypadkowe, nie zawsze jest równoznaczna z istotnością kliniczną, powiedział Larson. Na przykład różnica w tempie spadku może być niezauważalna dla opiekunów.

Co więcej, doniesienia o obrzęku mózgu u niektórych uczestników i dwóch zgonach – którym firmy zaprzeczają, że są spowodowane lekiem – wzbudziły obawy co do bezpieczeństwa leku. Ale medycyna Alzheimera jest dziedziną bardziej przyzwyczajoną do rozczarowań niż sukcesów, a nawet ogłoszenie przez Roche, że drugi długo oczekiwany lek, gantenerumab, nie powiódł się w badaniach klinicznych fazy 3, nie zmniejszyło podekscytowania wiadomościami o lekanemabie.

Czy te wyniki oznaczają, że hipoteza kaskady amyloidu była słuszna?

Niekoniecznie. Niektórym badaczom sugeruje to, że przy większej namawianiu celowanie w amyloid może nadal prowadzić do skutecznych terapii. „Jestem zachwycony” — powiedział Rudy Tanzi, badacz z Massachusetts General Hospital. Przyznał, że lecanemab nie oferuje „gwiezdnego efektu”, ale jest „dowodem słuszności koncepcji”, który może potencjalnie prowadzić do bardziej skutecznych leków lub większej skuteczności, jeśli zostanie przyjęty wcześniej.

Wielu badaczy nie daje się jednak przekonać. Dla nich małe lub żadne rozmiary efektów w tych badaniach i wcześniejszych sugerują, że płytki amyloidowe nie są przyczyną choroby. Amyloid to „bardziej dym, a nie ogień… który nadal szaleje w neuronach” – powiedział Small.

Nie martwy, ale niewystarczający

Rozczarowujące efekty lekanemabu nie zaskoczyły ani nie zrobiły na nich wrażenia Ralpha Nixona, dyrektor badań w Centrum Badań nad Demencją w Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research w Nowym Jorku. „Jeśli twoim celem było osiągnięcie tego punktu, aby ogłosić zwycięstwo tej hipotezy, to używasz najniższego możliwego paska, jaki przychodzi mi do głowy” – powiedział.

Nixon pracował w okopach badań nad chorobą Alzheimera od najwcześniejszych dni hipotezy kaskady amyloidu. Był jednak liderem w badaniu alternatywnego modelu przyczyny demencji choroby — jednego z wielu innych możliwych modeli, które zostały w dużej mierze zignorowane na rzecz wyjaśnienia amyloidu, pomimo braku użytecznych wyników, zdaniem wielu badaczy.

Strumień ostatnich odkryć jasno pokazał, że inne mechanizmy mogą być co najmniej tak samo ważne jak kaskada amyloidu jako przyczyny choroby Alzheimera. Powiedzieć, że hipoteza amyloidu jest martwa, byłoby przesadą, powiedział Donald Tkacz, współdyrektor Krembil Brain Institute w Toronto, ale „Powiedziałbym, że hipoteza amyloidu jest niewystarczająca”.

Pojawiające się nowe modele choroby są bardziej złożone niż wyjaśnienie amyloidu, a ponieważ wciąż nabierają kształtu, nie jest jeszcze jasne, w jaki sposób niektóre z nich mogą ostatecznie przełożyć się na terapie. Ale ponieważ skupiają się na podstawowych mechanizmach wpływających na zdrowie komórek, to, czego się o nich dowiemy, może kiedyś się opłacić w nowych metodach leczenia szerokiej gamy problemów medycznych, w tym prawdopodobnie niektórych kluczowych skutków starzenia.

Wiele osób w tej dziedzinie, w tym niektórzy, którzy nadal stoją za hipotezą kaskady amyloidu, zgadza się, że w fałdach mózgu ma miejsce bardziej złożona historia. Podczas gdy te alternatywne idee były kiedyś uciszane i rzucane pod dywan, teraz pole to rozszerzyło swoją uwagę.

Na ścianie gabinetu Nixona wisi zestaw oprawionych w ramki zdjęć mikroskopowych, obrazów mózgu pacjenta cierpiącego na Alzheimera, które zostały zrobione prawie 30 lat temu w jego laboratorium. Nixon wskazuje na zdjęciach masywną fioletową plamę.

„Widzieliśmy te same rzeczy, które widzieliśmy ostatnio… w latach 1990.” – powiedział Nixon. Ale z powodu uprzedzeń dotyczących blaszek amyloidowych, on i jego koledzy nie mogli rozpoznać, czym naprawdę są plamy. Nawet gdyby tak było i gdyby komukolwiek powiedzieli, „bylibyśmy wtedy wygnani z pola” – powiedział. „Byłem w stanie przetrwać wystarczająco długo, aby ludzie uwierzyli”.

Podejrzane tablice

Naukowcy badający chorobę Alzheimera często wnoszą do swojej pracy głęboką pasję, nie tylko dlatego, że zajmują się poważnym obciążeniem zdrowotnym, ale dlatego, że często uderza ona blisko domu. Z pewnością o to chodzi Kyle'a Travagliniego, badacz choroby Alzheimera w Allen Institute for Brain Science w Seattle.

W upalny sierpniowy dzień 2011 roku, kiedy Travaglini rozpoczynał pierwszy rok studiów na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles, powitał swoich dziadków z wizytą w college'u. Jako chłopiec spędził wiele szczęśliwych godzin spacerując ze swoją babcią po Ogrodzie Przyjaźni Japońskiej w San Diego, więc wydawało się, że powinni razem zwiedzać kampus UCLA.

On i jego dziadkowie przechadzali się między gigantycznymi sosnami uniwersytetu i rozległymi, otwartymi placami. Wpatrywali się w piękne ceglano-płytkowe fasady budynków wzniesionych w stylu romańskim. Jego promieniejący dziadkowie wypytywali go o wszystko, co mijali. „Co to za budynek?” zapytałaby jego babcia.

Potem patrzyła na ten sam budynek i pytała ponownie. I ponownie.

„Podczas tej trasy po raz pierwszy zacząłem zauważać… coś jest naprawdę nie tak” – powiedział Travaglini. W następnych latach babcia często zrzucała winę za zapominanie na zmęczenie. „Nie sądzę, żeby kiedykolwiek naprawdę chciała, żebyśmy to zobaczyli” — powiedział. „To było dużo maskowania”. W końcu u jego babci zdiagnozowano chorobę Alzheimera, podobnie jak jej własną matkę i dziesiątki milionów innych ludzi na całym świecie.

Jego dziadek początkowo opierał się pomysłowi, że ma chorobę Alzheimera, jak to często robią małżonkowie pacjentów, według Patiry. To zaprzeczenie ostatecznie przerodziło się w frustrację, że nic nie mogli zrobić, powiedział Travaglini.

Starość nie gwarantuje rozwoju choroby Alzheimera — ale jest największym czynnikiem ryzyka. A wraz ze wzrostem średniej długości życia na świecie choroba Alzheimera pozostaje głównym obciążeniem dla zdrowia publicznego i jedną z największych nierozwiązanych zagadek współczesnej medycyny.

Zaczynając od upośledzenia pamięci i spadku funkcji poznawczych, choroba ostatecznie wpływa na zachowanie, mowę, orientację, a nawet zdolność poruszania się. Ponieważ żywy ludzki mózg jest złożony, a eksperymenty na nim są w dużej mierze niemożliwe, naukowcy często muszą polegać na modelach choroby gryzoni, które nie zawsze przekładają się na ludzi. Co więcej, pacjenci z chorobą Alzheimera często cierpią jednocześnie na inne rodzaje demencji, co utrudnia rozróżnienie, co dokładnie dzieje się w mózgu.

Chociaż nadal nie wiemy, co powoduje chorobę Alzheimera, nasza wiedza na temat tej choroby dramatycznie wzrosła od 1898 roku, kiedy to Emil Redlich, lekarz z Drugiej Kliniki Psychiatrycznej Uniwersytetu Wiedeńskiego, po raz pierwszy użył słowa „blaszki”, aby opisać to, co zaobserwował w mózgach dwóch pacjentów, u których zdiagnozowano „demencję starczą”. W 1907 roku niemiecki psychiatra Alois Alzheimer opisał obecność płytek, splotów i atrofii uwidocznionych techniką barwienia srebrem w mózgu Auguste Deter, kobiety, która zmarła w wieku 55 lat na „demencję przedstarczą”. W tym samym roku czeski psychiatra Oskar Fischer zgłosił 12 przypadków blaszek, które nazwał „drusenami” od niemieckiego słowa oznaczającego zagłębienie w skale z wnętrzem wyłożonym kryształami.

Do 1912 roku Fischer zidentyfikował dziesiątki pacjentów z demencją z blaszkami i opisał ich przypadki z niespotykaną dotąd szczegółowością. Jednak Emil Kraepelin, twórca nowoczesnej psychiatrii i szef kliniki psychiatrycznej w Monachium w Niemczech, zadekretował, że schorzenie to ma być nazwane „chorobą Alzheimera”. Fischer i jego wkład zaginęli na dziesięciolecia po tym, jak został aresztowany przez gestapo w 1941 roku i przewieziony do nazistowskiego więzienia politycznego, gdzie zmarł.

W ciągu następnych kilku dziesięcioleci napłynęło więcej wiedzy na temat tej choroby, ale pozostała ona niszowym obszarem zainteresowania. Larson wspomina, że ​​kiedy był studentem medycyny w latach 1970., choroba Alzheimera była nadal w większości ignorowana przez badaczy – podobnie jak ogólnie starzenie się. Przyjęto, że kiedy się starzejesz, przestajesz pamiętać.

„Leczenie” tych schorzeń związanych ze starością może być wstrząsające. „Ludzie byli przywiązani do krzeseł, a ludziom podawano leki, które pogarszały ich stan” – powiedział Larson. Wszyscy myśleli, że demencja jest tylko konsekwencją starzenia się.

Wszystko to zmieniło się jednak w latach 1980., kiedy seria artykułów wykazała krytyczne odkrycie, że mózgi starszych pacjentów z demencją i mózgi młodszych pacjentów z demencją przedstarczą wyglądały tak samo. Lekarze i badacze zdali sobie sprawę, że demencja może być nie tylko konsekwencją starości, ale odrębną i potencjalnie uleczalną chorobą. Potem zaczęło napływać zainteresowanie. „Od dziesięcioleci pole pęka w szwach” — powiedział Larson.

Początkowo istniało wiele niejasnych, niesprawdzalnych teorii na temat tego, co może powodować chorobę Alzheimera, począwszy od wirusów i narażenia na glin po toksyny środowiskowe i mglisty pomysł zwany „przyspieszonym starzeniem”. Punkt zwrotny nastąpił w 1984 roku, kiedy George Glenner i Caine Wong z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego odkryli, że blaszki w chorobie Alzheimera i blaszki w mózgach osób z zespołem Downa (trisomia 21 zaburzeń chromosomowych) powstały z to samo białko beta amyloidu. Tworzenie płytek amyloidowych w zespole Downa było uwarunkowane genetycznie, więc czy to może oznaczać, że to samo dotyczy choroby Alzheimera?

Nie było jasne, skąd pochodzi ten amyloid-beta. Może został uwolniony przez same neurony, a może pochodził z innego miejsca w ciele i przeniknął do mózgu przez krew. Ale nagle badacze mieli prawdopodobnego podejrzanego, którego można winić za neurodegenerację, która nastąpiła.

Artykuł Glennera i Wonga zwrócił uwagę na pomysł, że amyloid może być pierwotną przyczyną choroby Alzheimera. Ale zajęło to przełomowe odkrycie genetyczne John Hardyw St. Mary's Hospital Medical School w Londynie, aby zelektryzować społeczność naukową.

Klątwa rodziny 23

Zaczęło się pewnej nocy w 1987 roku, kiedy Hardy przeglądał stos listów na swoim biurku. Ponieważ próbował odkryć mutacje genetyczne, które mogą prowadzić do choroby Alzheimera, on i jego zespół zamieścili ogłoszenie w biuletynie Alzheimer's Society, prosząc o pomoc rodziny, w których więcej niż jedna osoba zachorowała na tę chorobę. W odpowiedzi nadeszły listy. Hardy zaczął czytać od góry stosu, ale pierwszy list, jaki otrzymał zespół — ten, który wszystko zmienił — znajdował się na dole.

„Myślę, że moja rodzina może się przydać” — czytamy w liście od Carol Jennings, nauczycielki z Nottingham. U ojca Jennings oraz u kilku jej ciotek i wujków zdiagnozowano chorobę Alzheimera w wieku około 50 lat. Naukowcy wysłali pielęgniarkę, aby zebrała próbki krwi od Jenningsa i jej krewnych, których Hardy zanonimizował w swojej pracy jako Family 23 (ponieważ list Jenningsa był 23., który przeczytał). W ciągu następnych kilku lat zsekwencjonowali geny rodziny, szukając wspólnej mutacji, która mogłaby być kamieniem z Rosetty do zrozumienia stanu.

20 listopada 1990 roku Hardy i jego koledzy z zespołu stali w biurze swojego laboratorium, słuchając swojego kolegi Marie-Christine Chartier-Harlin opisać najnowsze wyniki jej sekwencjonowania genetycznego. „Gdy tylko znalazła mutację, wiedzieliśmy, co to oznacza” – powiedział Hardy. Rodzina Jenningsa miała mutację w genie białka prekursorowego amyloidu (APP), które naukowcy wyizolowali po raz pierwszy zaledwie kilka lat wcześniej. Jak sama nazwa wskazuje, APP jest cząsteczką, którą enzymy rozkładają, tworząc amyloid-beta; mutacja spowodowała nadprodukcję amyloidu.

Tego dnia Hardy pospieszył do domu i pamięta, jak powiedział swojej żonie, która karmiła piersią ich pierwsze dziecko, słuchając jego wiadomości, że to, co właśnie odkryli, „zmieni nasze życie”.

Kilka miesięcy później, w okolicach Bożego Narodzenia, Hardy i jego zespół zorganizowali konferencję w klinice geriatrycznej w szpitalu w Nottingham, aby przedstawić swoje odkrycia Jennings i jej rodzinie. Hardy pamięta, że ​​była jedna siostra, która powtarzała: „Dzięki Bogu, ominęła mnie”. Ale dla Hardy'ego po spędzeniu z nią trochę czasu było oczywiste, że tak nie było; wszyscy inni w rodzinie już wiedzieli, że ona też jest chora.

Hardy powiedział, że rodzina Jenningsa była umiarkowanie religijna. Powtarzali, że być może zostali wybrani do pomocy w badaniach. Byli przygnębieni, ale dumni z tego, co wnieśli – tak jak powinni, powiedział Hardy.

W lutym następnego roku Hardy i jego zespół opublikowali swoje wyniki in Natura, czepiając się świata APP Mutacja i jej znaczenie. Postać choroby Alzheimera, na którą cierpi rodzina Jenningsów, jest rzadka i dotyka tylko około 600 rodzin na całym świecie. Osoby, których rodzic jest nosicielem mutacji, mają 50% szans na odziedziczenie go i rozwinięcie choroby – jeśli tak, jest prawie pewne, że rozwiną ją przed 65 rokiem życia.

Nikt nie wiedział, jak daleko mogą sięgać podobieństwa między rodzajem dziedzicznej choroby Alzheimera Jenningsa a znacznie bardziej powszechną postacią o późnym początku, która zwykle pojawia się po 65 roku życia. Mimo to odkrycie było sugestywne.

W następnym roku, podczas długiego weekendu, Hardy i jego kolega Gerald Higgins pisali na maszynie przełomowa perspektywa którzy po raz pierwszy użyli terminu „hipoteza kaskady amyloidu”. „Napisałem coś, co uważałem za prosty artykuł mówiący, że jeśli amyloid powoduje chorobę w tym przypadku, być może amyloid jest przyczyną we wszystkich przypadkach” – powiedział Hardy. „Właśnie to napisałem i wysłałem do nauka i przyjęli to bez żadnych zmian”. Nie przewidział, jak bardzo stanie się popularny: cytowano go już ponad 10,000 XNUMX razy. To i wcześniejsza recenzja opublikowana przez Dennisa Selkoe, naukowiec z Harvard Medical School i Brigham and Women's Hospital w Bostonie, stał się dokumentem podstawowym dla nowej hipotezy kaskady amyloidu.

Patrząc wstecz na te wczesne dni, „Myślałem, że terapie antyamyloidowe będą jak magiczna kula” — powiedział Hardy. „Teraz na pewno tak nie myślę. Myślę, że nikt tak nie myśli”.

Nieszczelne worki z kwasem

Naukowcy wkrótce zaczęli gromadzić się wokół piękna i prostoty hipotezy kaskady amyloidu, a wspólny cel polegający na ukierunkowaniu płytek i pozbyciu się ich jako lekarstwa na chorobę Alzheimera zaczął się pojawiać.

Na początku lat 1990. dziedzina stała się „monolityczna w swoim myśleniu”, powiedział Nixon. Ale on i kilku innych nie byli przekonani. Pomysł, że amyloid zabija neurony dopiero po tym, jak został wydzielony i utworzył osady między komórkami, miał dla niego mniej sensu niż możliwość, że amyloid gromadzi się wewnątrz neuronów i zabija je, zanim zostanie uwolniony.

Nixon śledził wątek innej teorii w Harvard Medical School. W tym czasie Harvard miał jeden z pierwszych banków mózgów w kraju. Kiedy ktoś umarł i przekazał swój mózg nauce, został pocięty na plasterki i zamrożony w temperaturze minus 80 stopni Celsjusza do późniejszego zbadania. „To była ogromna operacja” – powiedział Nixon, która uczyniła z Harvardu centrum badań nad chorobą Alzheimera.

Pewnego dnia Nixon włączył mikroskop i skierował go na wycinek mózgu zabarwiony przeciwciałami przeciwko pewnym enzymom. W świetle mikroskopu mógł zobaczyć, że przeciwciała gromadzą się na płytkach na zewnątrz komórek. Było to niezwykle zaskakujące: enzymy, o których mowa, były zwykle widoczne tylko w organellach zwanych lizosomami. „To sugerowało nam, że lizosom był nieprawidłowy i wydzielał te enzymy” – powiedział Nixon.

Belgijski biochemik Christiana de Duve’a, który odkrył lizosomy w latach pięćdziesiątych XX wieku, czasami nazywał je „workami samobójców”, ponieważ odgrywają one kluczową rolę w istotnym (ale wówczas słabo poznanym) procesie zwanym autofagią („samozjadanie się”). Lizosomy to pęcherzyki błonowe zawierające kwaśną zawiesinę enzymów, które rozkładają przestarzałe cząsteczki, organelle i wszystko, czego komórka już nie potrzebuje, w tym potencjalnie szkodliwe, źle sfałdowane białka i patogeny. Autofagia jest niezbędnym procesem, ale jest szczególnie ważna dla neuronów, ponieważ w przeciwieństwie do prawie wszystkich innych komórek w ciele, dojrzałe neurony nie dzielą się i nie zastępują. Muszą być w stanie przeżyć całe życie.

Czy części sąsiednich neuronów ulegały degeneracji i wydzielały enzymy? Czy neurony całkowicie się rozpadły? Cokolwiek się działo, sugerowało, że blaszki nie były po prostu produktami amyloidu gromadzącego się w przestrzeni między neuronami i zabijającego je. Coś może dziać się nie tak wewnątrz samych neuronów, być może nawet zanim uformują się blaszki.

Ale Selkoe i inni koledzy z Harvardu nie podzielali entuzjazmu Nixona wobec odkryć lizosomalnych. Nie byli wrogo nastawieni do tego pomysłu i wszyscy pozostali kolegialni. Nixon nawet zasiadał w komitecie dyplomowym Tanzi, który nazwał APP gen i był jednym z pierwszych, którzy go wyizolowali, i który stał się gorącym orędownikiem hipotezy kaskady amyloidu.

„Wszyscy ci ludzie byli przyjaciółmi. … Po prostu mieliśmy różne poglądy” – powiedział Nixon. Wspomina, że ​​gratulowali dobrze wykonanej pracy, ale powiedział, że „osobiście nie uważamy, że jest to tak istotne dla choroby Alzheimera, jak historia amyloidu beta. I szczerze mówiąc, nas to nie obchodzi.

Żadne alternatywy nie są dozwolone

Nixon nie był jedynym, który pielęgnował alternatywy dla hipotezy kaskady amyloidu. Niektórzy badacze sądzili, że odpowiedź może leżeć w splątkach tau — nieprawidłowych wiązkach białek wewnątrz neuronów, które są również cechą charakterystyczną choroby Alzheimera i jeszcze ściślej powiązane z objawami poznawczymi niż blaszki amyloidowe. Inni uważali, że nadmierna lub niewłaściwie umiejscowiona aktywność immunologiczna może powodować stany zapalne i uszkadzać delikatną tkankę nerwową. Jeszcze inni zaczęli podejrzewać dysfunkcje w metabolizmie cholesterolu lub w mitochondriach, które zasilają neurony.

Ale niezależnie od szeregu alternatywnych teorii, pod koniec lat 1990. hipoteza kaskady amyloidu była oczywistym ulubieńcem biomedycznego establishmentu badawczego. Agencje finansujące i firmy farmaceutyczne zaczęły przeznaczać miliardy na rozwój terapii antyamyloidowych i badań klinicznych. Przynajmniej pod względem względnego finansowania, alternatywy zostały zamiecione pod dywan.

Warto zastanowić się dlaczego. Chociaż główne elementy hipotezy amyloidu nadal były szyfrem, na przykład skąd pochodzi amyloid i jak zabija neurony, pomysł był pod pewnymi względami chwalebnie specyficzny. Wskazywał na cząsteczkę; wskazywał na gen; wskazywało na strategię: pozbyć się tych blaszek, aby zatrzymać chorobę. Wszystkim desperacko pragnącym zakończyć nieszczęścia związane z chorobą Alzheimera, zaoferowano przynajmniej plan działania.

W przeciwieństwie do tego inne teorie były nadal stosunkowo bezkształtne (w dużej mierze dlatego, że nie poświęcono im tyle uwagi). Stojąc przed wyborem: pogoń za lekami opartymi na amyloidzie lub poszukiwanie mglistego czegoś więcej niż amyloidu, środowiska medyczne i farmaceutyczne dokonały czegoś, co wydawało się racjonalnym wyborem.

„Był rodzaj darwinowskiej rywalizacji pomysłów, które z nich zostaną przetestowane” – powiedział Hardy – „i zwyciężyła hipoteza amyloidu”.

W latach 2002-2012 48% opracowywanych leków na chorobę Alzheimera i 65.6% badań klinicznych koncentrowało się na beta-amyloidzie. Zaledwie 9% leków było ukierunkowanych na splątki tau, jedyne cele inne niż amyloid, które uznano za potencjalne przyczyny choroby. Cała reszta kandydatów na leki miała na celu ochronę neuronów przed degeneracją, aby złagodzić skutki choroby po jej rozpoczęciu. Alternatywy dla hipotezy kaskady amyloidu prawie nie istniały.

Gdyby tylko zadziałały leki skoncentrowane na amyloidzie.

Narkotyki i zawiedzione nadzieje

Nie trzeba było długo czekać na rozczarowujące wyniki prób leków i eksperymentalnych testów hipotezy amyloidu. W 1999 roku firma farmaceutyczna Elan stworzyła szczepionkę, która miała wyszkolić układ odpornościowy do atakowania białka amyloidu. Firma przerwała jednak badanie w 2002 r., ponieważ u niektórych pacjentów otrzymujących szczepionkę rozwinęło się niebezpieczne zapalenie mózgu.

W następnych latach kilka firm przetestowało działanie syntetycznych przeciwciał przeciwko amyloidowi i stwierdziło, że nie powodują one zmian w funkcjach poznawczych u otrzymujących je pacjentów z chorobą Alzheimera. Inne próby leków dotyczyły enzymów, które odszczepiają amyloid-beta od macierzystego białka APP, a niektóre próbowały usunąć istniejące blaszki miażdżycowe w mózgach pacjentów. Żaden z nich nie działał zgodnie z oczekiwaniami.

Do 2017 roku 146 kandydatów na leki do leczenia choroby Alzheimera zostało uznanych za nieskuteczne. Zatwierdzono tylko cztery leki, które leczyły objawy choroby, a nie jej podstawową patologię. Wyniki były tak rozczarowujące, że w 2018 roku firma Pfizer wycofała się z badań nad chorobą Alzheimera.

2021 przeglądu którzy porównali wyniki 14 głównych badań, potwierdzili, że zmniejszenie zewnątrzkomórkowego amyloidu nie poprawiło znacznie funkcji poznawczych. Były też niepowodzenia w próbach, które skupiały się na celach innych niż amyloid, takich jak zapalenie i cholesterol, chociaż było znacznie mniej prób dla tych alternatyw, a zatem o wiele mniej niepowodzeń.

„To było po prostu takie ponure” – powiedział Jessica Młoda, profesor nadzwyczajny na Uniwersytecie Waszyngtońskim. Kiedy chodziła do szkoły, najpierw zajmując się biologią komórkową, potem neurobiologią, a na końcu konkretnie badaniami nad chorobą Alzheimera, obserwowała kolejne próby kliniczne, które kończyły się niepowodzeniem. To było „zniechęcające dla młodszych naukowców, którzy naprawdę chcieli coś zmienić” – powiedziała. „Jak mamy to przezwyciężyć? To nie działa."

Był jednak jeden krótki jasny punkt. W 2016 roku wczesna próba aducanumabu, leku opracowanego przez firmę Biogen, okazała się obiecująca w zmniejszaniu płytek amyloidowych i spowolnieniu pogorszenia funkcji poznawczych u pacjentów z chorobą Alzheimera, autorzy zgłoszone w Natura.

Ale w 2019 roku Biogen zamknął badanie kliniczne fazy 3, mówiąc, że aducanumab nie działa. W następnym roku, po ponownej analizie danych i stwierdzeniu, że aducanumab zadziałał mimo wszystko w jednym z badań — skromnie, w podgrupie pacjentów — firma Biogen wystąpiła o zatwierdzenie leku do Agencji ds. Żywności i Leków.

FDA zatwierdziła aducanumab w 2021 r. pomimo sprzeciwu swoich doradców naukowych, którzy argumentowali, że jego korzyści wydają się zbyt marginalne, aby przeważały nad ryzykiem. Decyzja ta rozwścieczyła nawet kilku badaczy, którzy byli lojalni wobec hipotezy amyloidu. Medicare zdecydowało się nie pokrywać kosztów leku, więc jedyne osoby przyjmujące aducanumab są w badaniach klinicznych lub są w stanie zapłacić za to z własnej kieszeni. Po trzech dekadach globalnych badań skupiających się głównie na hipotezie amyloidu, aducanumab jest jedynym zatwierdzonym lekiem, którego celem jest spowolnienie postępu choroby leżącej u podstaw neurobiologii.

„Możesz mieć najpiękniejszą hipotezę, ale jeśli nie współgra ona ze skutecznością terapeutyczną, to nie jest nic warta” – powiedział Nixon.

„Jeszcze tylko jeden eksperyment”

Oczywiście niepowodzenia badań klinicznych niekoniecznie oznaczają, że nauka, na której się opierają, jest nieważna. W rzeczywistości zwolennicy hipotezy amyloidu często argumentowali, że wiele prób terapii mogło się nie powieść, ponieważ pacjenci włączeni do badań nie otrzymywali leków antyamyloidowych wystarczająco wcześnie w postępie choroby.

Problem z tą obroną polega na tym, że skoro nikt nie wie na pewno, co powoduje chorobę Alzheimera, nie ma możliwości dowiedzenia się, jak wcześnie należy podjąć interwencje. Czynniki ryzyka mogą pojawić się, gdy masz 50 lub 15 lat. Jeśli wystąpią na bardzo wczesnym etapie życia, czy są ostatecznymi przyczynami stanu, który pojawia się dziesiątki lat później? I jak przydatne może być potencjalne leczenie, jeśli trzeba je przepisać tak wcześnie?

„Hipoteza amyloidu ewoluowała w czasie, więc za każdym razem, gdy pojawia się nowy zestaw odkryć, które kwestionują jakiś jej aspekt, przekształca się w inną hipotezę” – powiedział Nixon. Ale podstawowe założenie, że zewnątrzkomórkowe blaszki amyloidowe są wyzwalaczem wszystkich innych patologii, pozostało niezmienione.

Smallowi, badaczowi pracującemu nad alternatywnymi teoriami, kilku zwolenników kaskady amyloidu, którzy wciąż wstrzymują oddech, by uzyskać zachęcające wyniki, „przeszli od beznamiętnych naukowców do nieco bardziej ideologicznych i religijnych” – powiedział. „Żyją w tego rodzaju samospełniającym się świecie, w którym zawsze „jeszcze tylko jeden eksperyment”. To nie ma naukowego sensu”.

Co więcej, Small zauważa, że ​​podczas gdy próby leków miotały się, nowe odkrycia naukowe również drążyły dziury w fundamentalnej hipotezie. Na przykład badania neuroobrazowe potwierdzały wcześniejsze wyniki sekcji zwłok, że niektórzy ludzie, którzy zmarli z rozległymi złogami amyloidu w mózgu, nigdy nie cierpieli na demencję ani inne problemy poznawcze.

Niepowodzenia nadają również większe znaczenie „niedopasowaniu anatomicznemu” niż choroba Alzheimera zauważyć ponad sto lat temu: Dwa obszary mózgu, w których rozpoczyna się patologia neuronalna choroby Alzheimera — hipokamp i pobliska kora śródwęchowa — generalnie wykazują najmniejszą akumulację blaszek amyloidowych. Zamiast tego płytki amyloidowe najpierw odkładają się w korze czołowej, która angażuje się w późniejszych stadiach choroby i nie wykazuje dużej śmierci komórek, powiedział Small. Od pierwszego pojawienia się złogów amyloidu i tau do śmierci neuronów i pogorszenia funkcji poznawczych obserwowanych w chorobie mogą upłynąć dekady – co rodzi pytania o związek przyczynowy między nimi.

Hipoteza zyskała kolejny hit w lipcu ubiegłego roku, kiedy artykuł bombowy in nauka ujawnił te dane w wpływowych 2006 Natura papier powiązanie płytek amyloidowych z objawami poznawczymi choroby Alzheimera mogło zostać sfabrykowane. Związek, o którym twierdzono w artykule, przekonał wielu badaczy do dalszego rozwijania teorii amyloidu w tamtym czasie. Patira powiedział, że dla wielu z nich nowe ujawnienie stworzyło „wielkie wygięcie” w teorii amyloidu.

Aisen przyznaje, że nauka powinna zachęcać badaczy do przyjmowania różnych podejść. „Ale oczywiście w medycynie akademickiej i naukach komercyjnych każdy ma duży wpływ na wynik” – powiedział. „Kariera zależy od odpowiedzi”.

A hipoteza amyloidu opierała się na wielu rzeczach. Opracowanie jednego leku na chorobę Alzheimera zajmuje średnio ponad dekadę i 5.7 miliarda dolarów. „Firmy farmaceutyczne nie wstydzą się powiedzieć, że zainwestowały w to wiele miliardów dolarów” – powiedział Nixon.

Być może z powodu tych ciężkich zobowiązań i prawie blokady, jaką hipoteza amyloidu przyciągnęła uwagę opinii publicznej, niektórzy badacze byli pod presją, aby ją zaakceptować, nawet po tym, jak jej nieudane wyniki były jasne.

Kiedy Travaglini był studentem pierwszego roku na Uniwersytecie Stanforda w 2015 roku, zainteresował się badaniami nad chorobą Alzheimera jako tematem swojej pracy doktorskiej. Wydawało się, że to naturalny wybór: u jego babci oficjalnie zdiagnozowano chorobę, a on już spędził dziesiątki godzin na przeszukiwaniu literatury medycznej w poszukiwaniu informacji, które mogłyby jej pomóc. Zasięgnął porady dwóch profesorów, którzy prowadzili zajęcia z biologii komórki, na które uczęszczał.

„Byli jak:„ Nawet nie skupiaj się na tym w swoim projekcie klasowym ”- powiedział Travaglini. Zapewnili go, że choroba Alzheimera została już właściwie rozwiązana. „To będzie amyloid” — pamięta, jak mówili. „Będą dostępne leki antyamyloidowe, które zaczną działać w ciągu najbliższych dwóch lub trzech lat. Nie martw się o to.

Travaglini udał się następnie do trzeciego profesora, który również powiedział mu, aby unikał choroby Alzheimera, nie dlatego, że miał zostać rozwiązany, ale dlatego, że „jest po prostu zbyt skomplikowany”. Zamiast tego zajmij się chorobą Parkinsona, profesor powiedział: Naukowcy mieli znacznie lepsze wyczucie tej choroby i był to znacznie prostszy problem.

Travaglini odłożył na półkę swoje plany pracy nad chorobą Alzheimera i zamiast tego napisał pracę magisterską na temat mapowania płuc.

Naukowcy, którzy byli już zaangażowani w podejście do choroby Alzheimera bez amyloidu, twierdzą, że napotkali duży opór. Small powiedział, że było wielu ludzi, którzy „cierpieli pod jarzmem amyloidu”. Nie mogli otrzymać grantów ani funduszy — i generalnie byli zniechęceni do realizowania teorii, którymi naprawdę chcieli się zajmować.

„Próbowanie ujawnienia różnych historii było frustrujące” — powiedział Weaver. Zdobycie funduszy na jego pracę nad nieamyloidem było „ciężką walką”.

Kiedy George'a Perry'ego, profesor na University of Texas w San Antonio, przedstawił swoją teorię, że amyloid pochodzi z wnętrza neuronów, „wszyscy go nienawidzili”, powiedział. „Przestałem pracować, ponieważ nie mogłem zdobyć na to funduszy”.

„Nie ma żadnego wielkiego spisku ani niczego” w celu zakazania alternatywnych podejść, powiedział Ricka Liveseya, profesor biologii komórek macierzystych na University College London. Zauważa jednak, że „istnieją pewne problemy związane z innowacjami w badaniach nad demencją”.

W 2016, Christiana Behla, profesor biochemii w Uniwersyteckim Centrum Medycznym Uniwersytetu Jana Gutenberga w Moguncji w Niemczech, podjął śmiały krok i zorganizował spotkanie pod nazwą „Beyond Amyloid”, otwarte dyskusje na temat nowych pomysłów dotyczących przyczyn choroby Alzheimera. „Osobiście spotkałem się z krytyką ze strony różnych kolegów z dziedziny amyloidu, którym nie podobał się pomysł zorganizowania takiego spotkania” – powiedział.

Powiększone endosomy

Pomimo przeszkód, niektóre badania nad kaskadą niezwiązaną z amyloidem poczyniły przełomowe postępy na początku XXI wieku. W szczególności krytyczne odkrycie na przełomie tysiącleci ożywiło zainteresowanie wyjaśnieniem lizosomalnym.

Anne Cataldo, doktor habilitowany w laboratorium Nixona, badała właściwości organelli zwanych endosomami w mózgach dawców z Harvardu. Endosomy to wysoce dynamiczna sieć pęcherzyków, które znajdują się pod błoną komórkową i wspomagają lizosomy. Ich zadaniem jest pobieranie białek i innych materiałów spoza komórki, sortowanie ich i wysyłanie tam, gdzie muszą się udać — czasami do lizosomów w celu autofagii. (Pomyśl o endosomach jako komórkowej wersji FedEx, powiedział Young.)

Cataldo zauważył, że w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera endosomy w neuronach były nienormalnie duże, jakby endosomy walczyły z przetwarzaniem odbieranych białek. Jeśli cząsteczki przeznaczone do zniszczenia nie zostaną odpowiednio oznakowane, poddane recyklingowi lub wysłane, to zakłócenie szlaku endosomalno-lizosomalnego może wywołać kaskadę problemów zarówno wewnątrz, jak i na zewnątrz komórek. (Wyobraź sobie niesortowane, niedoręczone paczki piętrzące się we flocie ciężarówek FedEx.)

Powiększenie endosomu mogło wydawać się tylko konsekwencją narastającej patologii mózgu, gdyby nie dwa ważne punkty: nie zdarzało się to w mózgach osób z innymi chorobami neurodegeneracyjnymi, które badali, tylko z chorobą Alzheimera. Powiększenie zaczęło się dziać przed odłożeniem blaszek amyloidowych.

„To odkrycie było bardzo ważne” – powiedział Nixon.

Co więcej, Cataldo wykazał, że endosomy były powiększone u osób, które nie miały jeszcze objawów choroby Alzheimera, ale były nosicielami mutacji, APOE4, które wpłynęły na to, jak ich organizm radzi sobie z cholesterolem. APOE4 jest najbardziej znaczącym genetycznym czynnikiem ryzyka, jaki kiedykolwiek znaleziono dla późnej postaci choroby Alzheimera. (Jest to mutacja, której nosicielem jest aktor Chris Hemsworth, znany jako superbohater filmowy Thor). Ludzie, którzy mają jedną kopię APOE4 mają dwu- do trzykrotnie podwyższone ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera; ludzie tacy jak Hemsworth, którzy mają dwie kopie, mają ośmio- do dwunastokrotnie podwyższone ryzyko.

Cataldo, Nixon i ich współpracownicy opublikowali swoje ustalenia w 2000 r. Od tego czasu dowody wskazywały na zaburzenia lizosomalne w różnych problemach, od chorób neurodegeneracyjnych po „lizosomalne choroby spichrzeniowe”, w których toksyczne cząsteczki gromadzą się w lizosomach zamiast się rozpadać. Odkryto również, że kiedy APP jest rozszczepiane w celu wytworzenia amyloidu-beta w neuronach, dzieje się to wewnątrz ich endosomów. A badania wykazały, że system endosomalno-lizosomalny rutynowo zaczyna zwalniać i działać nieprawidłowo w starzejących się komórkach – fakt, który sprawił, że te organelle stały się gorącym tematem badań nad długowiecznością.

Cataldo zmarł w 2009 roku, a prace nad endosomami w laboratorium Nixona i jego współpracownikami utknęły w martwym punkcie. Ale Small i jego zespół byli wówczas po kolana w tym obszarze badawczym. W 2005 r. oni znaleźć dowody że w niektórych endosomach kompleks białek znany jako retromer może działać nieprawidłowo w chorobie Alzheimera i powodować zatory w ruchu endosomalnym, które powodują gromadzenie się amyloidu w neuronach.

Perswazyjna siła genetyki

Tak jak eksperymenty genetyczne przeprowadzone w laboratorium Hardy'ego i innych po raz pierwszy pomogły wypromować hipotezę kaskady amyloidu, tak genetyka zrobiła coś podobnego dla alternatywnych hipotez w ciągu ostatnich 15 lat. „Genetyka jest zdecydowanie postrzegana jako kotwica dla ludzi, którzy próbują zrozumieć rzeczy” – powiedział Livesey.

Począwszy od 2007, masowe badania statystyczne genomu zidentyfikowały dziesiątki nowych genetycznych zagrożeń dla choroby Alzheimera. Geny te były na ogół znacznie słabsze w swoich efektach niż APOE4, ale wszystkie one zwiększały prawdopodobieństwo, że ktoś może rozwinąć chorobę Alzheimera. Połączyli także bezpośrednio formy choroby o późnym początku z wieloma szlakami biochemicznymi w komórkach, w tym z układem odpornościowym, metabolizmem cholesterolu i układem endosomalno-lizosomalnym. Wiele z tych genów było również jednymi z najwcześniej aktywowanych w chorobie Alzheimera. Te odkrycia miały miejsce, gdy inni zaczęli wierzyć, że „to ma znaczenie”, powiedział Nixon.

Hipoteza endosomalno-lizosomalna nie tylko stawała się coraz bardziej konkretna; coraz bardziej wyglądało na to, że będzie to istotny element układanki choroby Alzheimera.

Jednak zwolennicy hipotezy kaskady amyloidu nadal wierzą, że genetyka jest po ich stronie. Jedyne trzy geny, o których wiadomo, że bezpośrednio powodują chorobę Alzheimera, a nie tylko zwiększają ryzyko jej wystąpienia, dotyczą białek APP (zmora rodziny Jenningsów), preseniliny 1 i preseniliny 2 — a mutacje we wszystkich trzech z nich powodują nagromadzenie amyloidu .

„Każdy, kto patrzy na to i mówi, że amyloid nie jest przyczynowy, albo chowa głowę w ziemię, albo jest nieszczery” – powiedział Tanzi. „Genetyka cię wyzwoli”.

Ale badania sugerują również, że te geny mogą być zaangażowane w sposób, który nie zależy od hipotezy amyloidu. Na przykład w 2010 roku Nixon i jego zespół zgłaszane że mutacje w presenilinie 1 zakłóciły funkcję lizosomów. Dowody sugerują również, że wszystkie trzy geny przyczynowe są zaangażowane w puchnięcie endosomów.

Debaty na temat tego, co oznaczają odkrycia, są nadal zaciekłe, ale wielu badaczy w dziedzinie choroby Alzheimera czuje dudnienie pod stopami, gdy pole przesuwa się w kierunku idei, że „amyloid nie jest nieważny, ale nie jest jedyną rzeczą” – powiedział Nixon. „Teraz jest wystarczająca liczba ludzi [na pokładzie], że myślę, że przesłanie brzmi: „Rób teraz swoje”.

Kwiaty demencji

Na biurku Nixona leży kopia czerwcowego numeru Nature Neuroscience, a obok kubek z nadrukowaną okładką numeru, podarowany mu przez głównego autora opracowania.

W artykule na okładce tego wydania Nixon i jego zespół przedstawili jeden z najpotężniejszych jak dotąd dowodów na to, że prosta wersja hipotezy amyloidu jest błędna i że coś głębiej w neuronach zasadniczo działa nieprawidłowo. Jeśli ich odkrycia na myszach i garstce ludzkich tkanek potwierdzą się w dalszych badaniach, mogą krytycznie zmienić nasze rozumienie pochodzenia choroby Alzheimera.

Używając nowej sondy, znakowali fluorescencyjnie lizosomy biorące udział w autofagii u myszy, u których genetycznie indukowano rozwój choroby Alzheimera. Sonda pozwoliła naukowcom obserwować postęp choroby u żywych myszy pod gigantycznym mikroskopem konfokalnym. Pierwsza z powstałych mikrofotografii była „najbardziej spektakularnym obrazem, jaki kiedykolwiek zebraliśmy” – powiedział Nixon. „To było tak poza sferą wszystkiego, co widziałem”. Pokazał struktury w mózgu, które wyglądały jak kwiaty.

Te „kwiaty” okazały się neuronami wypełnionymi toksycznymi nagromadzeniami białek i cząsteczek. Po konkursie między członkami zespołu zespół postanowił nazwać te neurony „PANTHOS”, od starożytnego greckiego słowa oznaczającego kwiat (ánthos) z dodanym „p” oznaczającym truciznę.

Dalsze prace ujawniły, że neurony PANTHOS były produktami nieprawidłowej autofagii. Zwykle w autofagii wysoce kwaśne lizosomy przenoszące enzymy trawienne łączą się z pęcherzykami przenoszącymi odpady. W wyniku fuzji powstaje struktura znana jako autolizosom, w której odpady są trawione, a następnie zawracane do komórki. Jednak u myszy z chorobą Alzheimera autolizosomy puchły wraz z nagromadzeniem amyloidu-beta i innych białek odpadowych. Lizosomy i autolizosomy nie były wystarczająco kwaśne, aby enzymy mogły strawić odpady.

Neurony wytwarzały coraz więcej autolizosomów, z których każdy stawał się coraz większy. Wkrótce wbijali się w błonę komórkową, wypychając ją na zewnątrz, tworząc „płatki” o kształcie kwiatów, które widział Nixon. Nabrzmiałe autolizosomy gromadziły się również w centrum neuronu, łącząc się z tamtejszymi organellami i tworząc stosy włókienek amyloidowych, które zaczęły wyglądać jak blaszki.

Ostatecznie autolizosomy pękły i uwolniły swoje toksyczne enzymy, uszkadzając i powoli zabijając komórkę. Zawartość martwej komórki wyciekła następnie do otaczającej przestrzeni i zaczęła zatruwać pobliskie komórki, które z kolei stały się neuronami PANTHOS przed eksplozją. Komórki mikrogleju, które są częścią układu odpornościowego mózgu, wkroczyły, by posprzątać bałagan, ale w trakcie tego procesu zaczęły również uszkadzać pobliskie neurony.

Nixon i jego współpracownicy zdali sobie również sprawę z czegoś innego: przy użyciu tradycyjnych metod barwienia i obrazowania masy białek gromadzących się w autolizosomach wewnątrz neuronów PANTHOS wyglądały dokładnie tak, jak klasyczne blaszki amyloidowe poza komórkami. Zewnątrzkomórkowe blaszki amyloidowe nie zabijały komórek – ponieważ komórki były już martwe.

Ich odkrycie sugerowało, że terapie antyamyloidowe byłyby daremne. „To jak próba wyleczenia choroby u kogoś, kto jest pochowany na cmentarzu” — powiedział Nixon. „Usunięcie tablicy jest usunięciem nagrobka”.

Ponieważ ich początkowe odkrycia dotyczyły myszy, zespół szukał podobnych neuronów PANTHOS w próbkach ludzkich. Wiedząc, czego szukać, znaleźli je z łatwością. Siedząc za sterami mikroskopu konfokalnego, który wypełniał połowę ciemnego i zakurzonego pokoju w laboratorium Nixona, naukowiec Filipa Stavridesa przełączał pole ostrości w górę iw dół nad jedną z próbek mózgu człowieka cierpiącego na Alzheimera. Jasne wybuchy zieleni, czerwieni i błękitu trujących „kwiatów” wypełniły ekran mikroskopu.

„To naprawdę bardzo interesujący artykuł i krok bliżej przyczyny” – powiedział Charlotte Teunissen, profesor neurochemii w Centrach Medycznych Uniwersytetu Amsterdamskiego. Zrozumienie mechanizmów wczesnych zaburzeń w chorobie Alzheimera może pomóc nie tylko w opracowaniu leków, ale także w identyfikacji biomarkerów - dodała. Artykuł „był wyjątkowy” — powiedział Perry.

Ludzie od dawna debatują, która forma amyloidu jest najbardziej toksyczna i gdzie wyrządza największe szkody, a to badanie dostarczyło wystarczających dowodów na to, że amyloid wewnątrzkomórkowy może odgrywać ważną rolę w chorobie, powiedział Aisen. Powiedział, że teraz może być interesujące dla neuropatologów sprawdzenie, jak często i jak rozległe są te nieprawidłowości w mózgach chorych na Alzheimera. Uważa, że ​​jeśli chodzi o badania nad lekami, jest teraz „jeszcze więcej powodów, aby kontynuować badanie małych cząsteczek, które mogą przenikać do komórki i faktycznie hamować enzymy wytwarzające amyloid-beta”.

Odkąd opublikowano artykuł PANTHOS, Nixon i jego zespół mogli odkryć, dlaczego lizosomy u pacjentów z chorobą Alzheimera nie zakwaszają się prawidłowo. Kiedy APP jest trawione w endosomie, jednym z produktów ubocznych jest amyloid-beta, ale innym jest białko zwane beta-CTF. Zbyt dużo beta-CTF hamuje system zakwaszania lizosomu. Beta-CTF może zatem być kolejnym ważnym potencjalnym celem opracowywania leków, który został ogólnie zignorowany, powiedział Nixon.

Wszystkie części słonia

Tydzień po opublikowaniu artykułu PANTHOS Nixon i kilku innych badaczy otrzymało Nagrodę Oskara Fischera, nagrodę przyznawaną na Uniwersytecie Teksasu w San Antonio za nowatorskie pomysły wykraczające poza dominujące teorie choroby Alzheimera.

Pierwotnie nagroda miała być przeznaczona dla osoby, która przedstawi najbardziej wyczerpujące wyjaśnienie przyczyn choroby Alzheimera. Ale założyciele ostatecznie podzielili to na wiele nagród, „ponieważ niemożliwe jest uchwycenie każdego innego aspektu” tak złożonej choroby, powiedział Nixon.

Nixon wygrał za opis problemów związanych ze zdolnością endosomów do transportu białek i lizosomów do usuwania białek. Inni wygrali za pracę nad nieprawidłowościami w metabolizmie cholesterolu, mitochondriach, nerwowych komórkach macierzystych i tożsamości neuronów.

Hipotetyczna sekwencja zdarzeń w patologii jest niejasna; można wysuwać różne argumenty za tym, co jest pierwsze, drugie lub trzecie. Ale wszystkie dysfunkcyjne szlaki – obejmujące endosomy i lizosomy, układ odpornościowy, metabolizm cholesterolu, mitochondria, nerwowe komórki macierzyste i resztę – mogą być splecionymi kawałkami jednej gigantycznej układanki.

„Moim zdaniem oni wszyscy mogą być zintegrowani w jedną istotę, którą nazywam słoniem” – powiedział Nixon. Na przykład dysfunkcje endosomalno-lizosomalne mogą z łatwością wpływać na wszystkie inne szlaki i powodować falowanie zakłóceń w poszczególnych komórkach i mózgu. Ale jeśli dysfunkcje są ze sobą powiązane, może nie być jednego ostatecznego wyzwalacza choroby Alzheimera.

Inni badacze również zaczynają postrzegać chorobę Alzheimera nie jako pojedyncze, oddzielne zaburzenie, a bardziej jako zestaw procesów, które razem idą nie tak. Jeśli to prawda, terapie ukierunkowane tylko na jedno białko w tej kaskadzie, takie jak amyloid, mogą nie przynieść większych korzyści terapeutycznych. Ale koktajl leków – powiedzmy taki, który celuje w nogi słonia, taki, który celuje w jego ogon i jeden, który celuje w jego trąbę – może wystarczyć, by powalić zwierzę.

Mimo to zbyt wielu ludzi upiera się, by debatę nad tym, co powoduje chorobę Alzheimera, traktować jako problem albo-albo, powiedział Nixon. Biją go, argumentując, że jego przekonania na temat znaczenia mechanizmu endosomalno-lizosomalnego muszą oznaczać, że nie wierzy on, że amyloid-beta odgrywa jakąkolwiek rolę w chorobie. „To tak, jakbyś nie mógł zestawić ze sobą dwóch istotnych idei” — powiedział.

Powiedział, że w chorobie Alzheimera amyloid-beta może być jednym zabójcą, ale może istnieć szereg toksycznych gromadzących się białek, które są równie ważne w zabijaniu komórki. Amyloid-beta jest jak skórka od banana w koszu na śmieci. „Istnieje całe mnóstwo innych śmieci, które mogą być jeszcze bardziej obrzydliwe niż skórka od banana” – powiedział Nixon.

Small zgadza się, że najbardziej sensowne byłoby połączenie hipotezy endosomalno-lizosomalnej, hipotezy zapalenia nerwów i hipotezy kaskady amyloidu w jedną większą teorię. — Możesz to zrobić brzytwą Ockhama — powiedział.

Konsekwencje przyjęcia tej szerszej perspektywy mogą wykraczać poza dziedzinę choroby Alzheimera. Wskazówki zebrane na podstawie choroby Alzheimera mogą pomóc nam zrozumieć inne zaburzenia neurodegeneracyjne, takie jak choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne (ALS lub choroba Lou Gehriga) — oraz starzenie się. Może mieć również zastosowanie sytuacja odwrotna: Weaver często czyta również literaturę dotyczącą ALS i Parkinsona, mając nadzieję, że ich spostrzeżenia „przeniosą się do naszego świata”, powiedział.

Nowe leki, nowe teorie

Entuzjazm dla wyjaśnień wykraczających poza hipotezę kaskady amyloidu nie oznacza, że ​​ludzie stracili zainteresowanie testowanymi obecnie lekami antyamyloidowymi. Aisen i wielu innych badaczy nadal jest optymistami, że możemy budować na umiarkowanym sukcesie lekanemabu. Nawet jeśli leki zajmą się tylko częścią tego, co jest nie tak z chorobą Alzheimera, jakakolwiek poprawa może być kołem ratunkowym dla pacjentów.

– Pacjenci czegoś potrzebują – powiedział Weaver. „I naprawdę mam nadzieję, że jeden z tych [pomysłów] okaże się słuszny”.

Po tylu latach niepowodzeń lekowych wyniki leczenia lekanemabem były dla Hardy'ego dobrą wiadomością. Przyleciał z Londynu do San Francisco, by być obecnym, gdy pod koniec listopada prezentowane były wyniki na konferencji Clinical Trials on Alzheimer's Disease. Mógł obejrzeć wyniki z domu w Internecie, ale chciał uczestniczyć w emocjach i „usłyszeć, co inni myślą o wynikach”.

Chociaż Hardy pomógł uruchomić hipotezę kaskady amyloidu dziesiątki lat temu i nadal wierzy w jej moc, zawsze był również niezwykle otwarty na ewoluujące pomysły.

W 2013 roku Hardy i jego zespół odkryli, że mutacje w genie związanym z układem odpornościowym mogą zwiększać ryzyko rozwoju choroby Alzheimera o późnym początku. Od tego czasu skupił się w swoim laboratorium na badaniu mikrogleju. Podejrzewa, że ​​złogi amyloidu mogą bezpośrednio aktywować mikroglej, powodując szkodliwe zapalenie.

Dla wielu badaczy układ odpornościowy oferuje atrakcyjne i elastyczne wyjaśnienie choroby Alzheimera, które pasuje zarówno do hipotezy amyloidu, jak i do innych koncepcji. Raport w lipcowym numerze 2020 r Lancet wymienili różne znane czynniki ryzyka demencji, od zanieczyszczenia powietrza, przez powtarzające się urazy głowy, po infekcje ogólnoustrojowe. – Chodzi mi o to, że to trwa i trwa – powiedział Weaver. „Różne są jak dzień i noc”.

Wątkiem, który je łączy, kontynuował, jest układ odpornościowy. Jeśli uderzysz się w głowę i uszkodzisz tkanki, układ odpornościowy wkroczy, aby posprzątać bałagan; jeśli zarazisz się wirusem, twój układ odpornościowy budzi się, by z nim walczyć; zanieczyszczenie powietrza aktywuje układ odpornościowy i powoduje stany zapalne. Badania wykazały, że nawet izolacja społeczna może prowadzić do zapalenia mózgu, a depresja jest znanym czynnikiem ryzyka demencji, powiedział Weaver.

Układ odpornościowy jest również ściśle powiązany z układem lizosomalnym. „Sposób, w jaki komórki wykorzystują szlak lizosomalny do internalizacji, degradacji lub recyklingu białek, ma kluczowe znaczenie dla tego, jak może wystąpić odpowiedź neuroimmunologiczna” – powiedział Young.

Ale sieć endosomalno-lizosomalna jest również bardzo precyzyjnie dostrojona i ma wiele ruchomych części, które działają inaczej w różnych typach komórek. To sprawia, że ​​celowanie jest trudniejsze, powiedział Young. Mimo to ma nadzieję, że w ciągu najbliższych kilku lat nastąpi seria nowych badań klinicznych ukierunkowanych na tę sieć. Young, Small i Nixon pracują nad ukierunkowaniem różnych aspektów tej sieci.

Część uroku hipotezy kaskady amyloidowej polegała na tym, że oferowała ona proste rozwiązanie choroby Alzheimera. Niektóre z tych innych hipotez wprowadzają dodatkowe warstwy złożoności, ale jest to złożoność, z którą naukowcy – i rosnąca liczba startupów – wydają się teraz skłonni sobie poradzić.

Czekając na ulgę

Travaglini wrócił do badań nad chorobą Alzheimera na późnym etapie swojej pracy doktorskiej. W październiku 2021 roku rozpoczął pracę w Instytucie Allena, przesiewając wycinki próbek mózgów osób, które zmarły na tę chorobę. On i jego zespół opracowują Atlas komórek choroby Alzheimera w Seattle — odniesienie, które szczegółowo opisze wpływ choroby na zróżnicowaną mieszankę komórek mózgu. W ramach tej pracy analizują zmiany w aktywności ponad stu rodzajów komórek w korze mózgowej podczas postępu choroby Alzheimera.

„Komórkowe oblicze choroby jest tak ważne, ponieważ umieszcza wszystkie te zmiany molekularne i hipotezy w kontekście komórki, w której faktycznie występują” – powiedział Travaglini. Jeśli umieścisz amyloid lub białko tau na komórkach w naczyniu, komórki zaczną się pogarszać i obumierają. „Ale nie było tak jasne, jak zmieniają się różne rodzaje komórek”.

Jego praca dostarczyła już interesujących spostrzeżeń, takich jak fakt, że neurony najbardziej podatne na chorobę to te, które utworzyły bardzo długie połączenia w korze mózgowej – gdzie powstaje większość naszych zdolności poznawczych. Powiedział, że coś w tym typie komórek może sprawić, że będzie bardziej podatny na chorobę.

Travaglini i jego współpracownicy zaobserwowali również wzrost liczby komórek, takich jak mikroglej, co stanowi jeszcze więcej dowodów na to, że zapalenie nerwów jest główną częścią tego procesu. Odkryli również szereg genów, których ekspresja jest nieprawidłowa w mózgach osób z chorobą Alzheimera, w tym geny związane z siecią lizosomalno-endosomalną. W końcu ich praca może pomóc w odkryciu czasu, w którym coś idzie nie tak w określonych komórkach, odkrywając jedną z największych tajemnic choroby.

Travaglini starał się jak najczęściej odwiedzać swoich dziadków. Jakiś czas temu jego babcia musiała zostać przeniesiona do domu spokojnej starości; jego dziadek też poszedł. „Chciał być z nią” – powiedział Travaglini.

Byli stałymi towarzyszami, odkąd poznali się w Filadelfii na studiach; pobrali się ponad 60 lat temu w Japonii, gdzie odbywał służbę wojskową. Zawsze było mu ciężko patrzeć, jak się wymyka, ale ostatnio stało się to jeszcze trudniejsze, kiedy u niego również zdiagnozowano demencję, chociaż nie chorobę Alzheimera. Mówił o niej z miłością, ale potem dodawał: „Ona już mnie nie lubi” — powiedział Travaglini. Rodzina przypominała mu, że to nieprawda, że ​​to choroba.

Wczesnym rankiem 1 grudnia zmarła babcia Travagliniego. Miała 91 lat.

Jej choroba Alzheimera posunęła się zbyt daleko, by mogła zrozumieć, nad czym pracuje jej wnuk, ale jego dziadek miał przynajmniej szansę dowiedzieć się, że Travaglini prowadził badania w dziedzinie demencji. „Był z tego naprawdę dumny” – powiedział Travaglini.

Wsparcie rodziny ma znaczenie dla badaczy takich jak Travaglini na więcej niż jeden sposób. Miliony rodzin zgłaszają się na ochotnika, aby pomóc w testowaniu nowych leków i nowych pomysłów, aby pogłębić wiedzę na temat choroby Alzheimera, doskonale wiedząc, że wyniki prawdopodobnie nie pojawią się wystarczająco szybko, aby im pomóc.

Dopóki nie zostaną znalezione skuteczne metody leczenia, Patira będzie nadal leczyć pacjentów z demencją, którymi się opiekuje, trzymając ich za ręce podczas podróży i pomagając im w poruszaniu się w zmieniających się relacjach z rodzinami. Największą obawą jej pacjentów jest to, że nie będą już mogli rozpoznać swoich wnuków. „Myślenie o sobie jest bolesne” – powiedziała. „Myślenie o bliskich jest bolesne”.

Badania w tej dziedzinie, obecnie bardziej otwarte na inne alternatywy, będą nadal postępowały, przynosząc zarówno dobre, jak i złe wieści. „Nawet jeśli studia nie działają, można się czegoś nauczyć z niepowodzeń” – powiedziała Patira. „To frustrujące jako klinicysta, ale jest dobre dla nauki”.

„Carol znał implikacje”

Wkrótce po odkryciu przez Hardy'ego, że APP gen był powodem, dla którego jej rodzina była tak dotknięta chorobą Alzheimera, Carol Jennings rzuciła pracę jako nauczycielka, aby pracować w pełnym wymiarze godzin, wspierając i promując badania nad chorobą Alzheimera. W następnych dziesięcioleciach ściśle współpracowała z Hardym, a następnie z innymi naukowcami z University College London.

Jennings nigdy nie wykonał testu genetycznego APP mutacja, która doprowadziła do tego, że jej ojciec, trzy ciotki i wujek — pięć z 11 osób w jej rodzinie — rozwinęli chorobę Alzheimera. „Uważała, że ​​to nie było warte zachodu, ponieważ nie mogliśmy nic zrobić” — powiedział Stuart Jennings, mąż Carol, który jest metodystycznym pastorem i historykiem. „Mówiła:„ Jutro mogę zostać przejechany przez autobus; po co martwić się czymś, co wydarzy się za 30 lat?'” Dwójka ich dzieci również nie została przebadana.

W 2012 roku u Carol Jennings zdiagnozowano chorobę Alzheimera. Miała 58 lat.

Carol Jennings jest jedną z nielicznych osób, na które badacze mogą spojrzeć i powiedzieć dokładnie, dlaczego jej mózg uległ pogorszeniu. Mózgi ogromnej większości pacjentów z chorobą Alzheimera, których choroba nie jest związana z konkretnym genem, są bardziej otwarte na interpretację.

„Interesujące jest to, że wczesne objawy polegały na tym, że rzeczy, które źle zrobiła, pogorszyły się” – powiedział Stuart Jennings. „Wszyscy żartowaliśmy, że idąc z sypialni do łazienki, mogła się zgubić”. W końcu stało się to dosłownie prawdą. Zawsze zwlekała, ale robiła to na ostatnią chwilę.

Potem rzeczy, w których była dobra, takie jak pakowanie i organizowanie, zaczęły się psuć. Postawienie formalnej diagnozy zajęło jej lata, ale kiedy już to zrobiła, przez pierwsze kilka dni było to traumatyczne przeżycie. Stuart powiedział: „Carol wiedziała, jakie były implikacje”.

Zaczęła więc wydawać instrukcje. Powiedziała Stuartowi, że kiedy umrze, jej mózg musi zostać przekazany do banku mózgów prowadzonego przez zespół z University College London, podobnie jak mózgi innych dotkniętych chorobą członków rodziny. Powiedziała mu, że nie musi jej trzymać w domu, jeśli nie może sobie z tym poradzić, ale musi utrzymywać ją w czystości. Wszystkie drobne szczegóły zostały dopracowane. „Była genialna. Ona to wszystko zorganizowała. Po prostu ją wspierałem, naprawdę” – powiedział Stuart.

Udało mu się zatrzymać ją w domu, a badacze z UCL nadal śledzą rodzinę Jenningsów. Syn Carol i Stuarta, John, również teraz ściśle z nimi współpracuje.

Kiedy rozmawiał przez Zoom, Stuart czasami klepał głowę Carol ze swojego miejsca obok niej, kiedy leżała w łóżku z przeziębieniem. Z powodu choroby Alzheimera nie może wstać z łóżka ani rozmawiać, poza udzielaniem odpowiedzi „tak” lub „nie” na pewne pytania. Podczas rozmowy zasypiała i zasypiała, ale kiedy nie spała i oglądała wywiad, nie miała wrażenia, że ​​milczy.

Może w tych chwilach jakaś jej część wracała na scenę, wygłaszając wykład o chorobie Alzheimera, z łatwością łącząc słowa, inspirując i zachwycając publiczność. W swoich przemówieniach podkreślała ideę, że „chodzi o rodziny, a nie o probówki i laboratoria” – powiedział Stuart. „Myślę, że to było dość mocne dla przedstawicieli narkotyków”.

Carol nie przeszkadzało, że terapie zmieniające chorobę nie pojawiły się na czas, by jej pomóc - dla niej to był mały punkt. „Carol zawsze działała zgodnie z zasadą, że jest to dla dzieci i dla następnych pokoleń” — powiedział Stuart.