Uma terapia genética CRISPR única e concluída visará prevenir ataques cardíacos

Em poucos meses, um ensaio clínico ousado pode reduzir fundamentalmente o risco de ataque cardíaco nas pessoas mais vulneráveis. Se tudo correr bem, será preciso apenas um tiro.

Não é um tiro comum. O julgamento, liderado por Verve Terapêutica, uma empresa de biotecnologia com sede em Massachusetts, será uma das primeiras a testar editores de bases genéticas diretamente no corpo humano. Uma variante da ferramenta de edição genética CRISPR-Cas9, os editores de base alcançaram o estrelato quando Introduzido pela primeira vez por sua eficiência na substituição de letras genéticas únicas sem quebrar delicadas cadeias de DNA. Porque é mais seguro que a versão clássica do CRISPR, a nova ferramenta despertou a esperança de que pudesse ser usada no tratamento de doenças genéticas.

O CEO da Verve, Dr. Sekar Kathiresan, tomou nota. Cardiologista da Universidade de Harvard, Kathiresan se perguntou se a edição de base poderia ajudar a resolver uma das principais causas de morte do nosso tempo: os ataques cardíacos. Parecia o caso de teste perfeito. Conhecemos uma das principais causas de ataques cardíacos: níveis elevados de colesterol, especialmente uma versão chamada LDL-C (colesterol de lipoproteína de baixa densidade). Também conhecemos vários genes importantes que controlam seu nível. E – o mais importante – conhecemos a troca de letras do DNA que pode, em teoria, reduzir drasticamente o LDL-C e, por sua vez, reduzir o risco de ataques cardíacos.

Só há um problema: não sabemos como os editores de base se comportarão dentro de um corpo humano vivo.

A dança do colesterol

O LDL-C é como um pedaço gorduroso de goma de mascar com um pouco de proteína misturada. Ele normalmente gira no sangue e, eventualmente, é puxado para dentro das células em “navios” semelhantes a bolhas e consumido em um compartimento cheio de ácido (sim , a biologia celular é incrivelmente estranha). Voilá – a corrente sanguínea tem menos gosma gordurosa.

Para que isso aconteça, o LDL-C precisa se ancorar na célula. O ponto de encaixe é apropriadamente denominado LDLR, com “R” de receptor. Como um estaleiro eficiente, a célula controla quantas docas estão disponíveis dependendo do nível de LDL-C. Se não houver colesterol suficiente, a célula direciona um “manipulador”, PCSK9, para destruir as docas.

Mas PCSK9 às vezes pode ficar excessivamente zeloso. Sem um número suficiente de docas, o LDL-C não tem onde se agarrar e acumula-se na corrente sanguínea. Eventualmente, adere às paredes dos vasos sanguíneos e forma uma crosta desagradável, estreitando a infra-estrutura de fornecimento de sangue e aumentando o risco de ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral. Todo o processo é acelerado na hipercolesterolemia familiar (HeFH), onde as alterações nas letras do DNA na PCSK9 aumentam o nível, por sua vez, aumentando o colesterol - muitas vezes a um nível de risco de vida.

PCSK9 está na mira dos cientistas há décadas. As estatinas são uma escolha popular, mas visam apenas o sintoma – colesterol elevado – sem abordar o problema genético subjacente. Vários medicamentos, como anticorpos que inibem suas ações, foram aprovados pelo FDA em 2015. Outra opção para interromper a expressão gênica é o pequeno RNA interferente, que foi lançado no mercado em 2021. No entanto, ambos os tratamentos exigem injeções frequentes—alguns no consultório médico—tornando-os uma luta para toda a vida. Eles também não foram projetados para a grande população de pessoas com risco de ataque cardíaco.

Em vez de um investimento para a vida toda, existe uma maneira de tomar uma única injeção e acabar com as doenças cardíacas?

Um Sucesso Primata

Em 2021, Kathiresan fez um movimento radical: esqueça as terapias transitórias – vamos focar na fonte.

Aproveitando os editores de base CRISPR, sua equipe construiu trabalho anterior em ratos e mostraram que uma única injeção de um editor de base, denominado ABE8.8, pode reduzir os níveis de colesterol PCSK9 e LDL em macacos saudáveis.

A terapia é uma obra de arte. Ele contém dois componentes sintetizados de maneira fácil e barata: um mRNA que cria o editor de base dentro do corpo e um RNA guia (gRNA) para direcionar o editor de base para o local correto do DNA. Os componentes foram então encerrados dentro de uma nanopartícula lipídica – essencialmente, uma bolha gordurosa – e injetados na corrente sanguínea dos macacos.

Ao contrário dos tratamentos clássicos CRISPR, que geralmente exigem que um vírus pegue carona, as nanopartículas lipídicas são muito mais seguras porque não apresentam o risco de integração no genoma. Eles também são facilmente absorvidos pelo fígado. Como principal fonte do metabolismo do colesterol, o fígado é o candidato perfeito para testar o editor genético e o mecanismo de entrega.

Com apenas uma infusão, a terapia teve 63% de frequência na edição do gene PCSK9. Depois de duas semanas, os níveis de colesterol dos macacos caíram mais da metade. Não é apenas um pontinho, mas uma obviação: depois de oito meses, os macacos tinham apenas 10% dos níveis anteriores de PCSK9 e colesterol consistentemente baixo. Biópsias e exames de sangue também mostraram que os macacos sofreram poucos efeitos colaterais.

O editor genético também foi surpreendentemente específico. Em uma tela, apenas um site de DNA apareceu para edição fora do alvo. No entanto, o local pode ser específico de macacos e nunca foi sinalizado como um problema em testes com células hepáticas humanas.

É um exemplo emocionante do “tremendo potencial terapêutico da edição básica CRISPR”. dito Dra. Eva van Rooij, do Instituto Hubrecht, na Holanda, que não estava envolvida no estudo na época. “É claro que as preocupações relativas a mutações fora do alvo, imunogenicidade e direcionamento de órgãos devem ser abordadas. Mesmo assim, com o rápido progresso nos sistemas baseados em CRISPR, parece apenas uma questão de tempo até que as vantagens da edição precisa do genoma superem as desvantagens da transição para a tradução clínica.”

Uma Mudança de Paradigma

Editar genes diretamente dentro do corpo humano para prevenir ataques cardíacos pode parecer extremo. Mas a equipe tem um motivo para seguir uma estratégia única.

O principal tipo de células do fígado tem uma vida relativamente longa. Isto significa que “uma administração única de componentes de edição genética para inibir permanentemente a função PCSK9 no fígado poderia, portanto, ser eficaz durante décadas, melhorando a qualidade de vida e reduzindo os custos de saúde”, dito van Rooij.

A Verve não é a única empresa que busca uma mudança de paradigma para doenças cardíacas. Outro estudo ao mesmo tempo, liderado pelo Dr. Gerald Schwank da Universidade de Zurique, adotou uma abordagem semelhante de edição de base CRISPR e encontrou uma redução de 26 por cento nos níveis de PCSK9 um mês depois, que aumentou em eficácia após uma segunda dose. Mais um estudo o direcionamento da PCSK9 seguiu um caminho diferente com oligonucleotídeos antisense (ASO), uma série de letras de DNA que bloqueiam um gene. Aqui, o tratamento foi ingerido por via oral em vez de injetado, com taxas de desligamento da PCSK9.

Para a Verve, muito depende do ensaio clínico, previsto para ocorrer na Nova Zelândia em meados de 2022. Se for bem-sucedido, será a primeira incursão no uso de editores básicos diretamente no corpo e uma solução potencialmente permanente para o gerenciamento de ataques cardíacos. Para começar, o ensaio recrutará apenas pessoas com HeFH, a doença genética que causa níveis extremamente elevados de colesterol. A primeira fase concentra-se principalmente na segurança, embora melhorias – se houver – também possam aparecer após análise. A Verve espera resultados iniciais por volta de 2023. Enquanto isso, a empresa também está solicitando luz verde ao Reino Unido e aos EUA para o ensaio clínico.

A empresa tem uma luta pela frente. Embora tenha sido considerado seguro em ensaios pré-clínicos em ratos e macacos, o sistema imunológico humano ainda pode atacar o veículo de entrega. O tratamento também pode enfrentar relutância dos pacientes, pois edita diretamente o genoma. O tratamento a longo prazo e os efeitos colaterais permanecem desconhecidos. E finalmente, o custo do tratamento—estimado em US$ 50,000 a US$ 200,000– tornaria isso inatingível para alguns. As estatinas, por exemplo, podem ser tão baixas quanto $ 29 o mês, mas requerem tratamento a longo prazo.

A Verve já está de olho no futuro. “Primeiro nos concentraremos em adultos com doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) com risco de vida e depois expandiremos para populações mais amplas de pacientes com a doença”, eles dito.

Enquanto isso, os mecanismos legais e de reembolso precisam entrar em ação. Aos Drs. Coen Paulusma e Piter Bosma da Universidade de Amsterdã, que comentado anteriormente sobre os estudos com macacos: “Tornar estas terapias que mudam vidas disponíveis aos pacientes num futuro próximo é uma tarefa para reguladores, companhias de seguros de saúde e governos. Tendo em conta o ritmo destes emocionantes desenvolvimentos técnicos, será um desafio para todos eles acompanhar.”

Crédito de imagem: Jolygon / Shutterstock.com

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• Fonte: https://singularityhub.com/2022/05/16/a-one-and-done-crispr-gene-therapy-will-aim-to-prevent-heart-attacks/