Formigas vivem 10 vezes mais alterando suas respostas à insulina

Animais que produzem muitos filhotes tendem a ter vidas curtas, enquanto espécies menos prolíficas tendem a viver mais. As baratas põem centenas de ovos enquanto vivem menos de um ano. Os ratos têm dezenas de bebês durante um ou dois anos de vida. As baleias jubarte produzem apenas um filhote a cada dois ou três anos e vivem por décadas. A regra geral parece refletir estratégias evolutivas que canalizam recursos nutricionais para uma reprodução rápida ou para um crescimento mais robusto para uma vantagem de longo prazo.

Mas as rainhas das formigas podem ter tudo. Em algumas espécies de formigas, as rainhas vivem mais de 30 anos enquanto põem milhares e milhares de ovos que se tornam todas as operárias do ninho. Em contraste, as formigas operárias, que são fêmeas que não se reproduzem, vivem apenas alguns meses. No entanto, se as circunstâncias exigirem, as operárias de algumas espécies podem se tornar pseudo-rainhas para o bem do ninho - e colher uma extensão significativa em seu tempo de vida.

O que governa essa variação gigantesca no tempo de vida das formigas é pouco compreendido, mas dois estudos recentes revelaram detalhes importantes sobre o que torna o tempo de vida das formigas tão flexível. In Ciência, pesquisadores da Universidade de Nova York mostraram que algumas formigas rainhas produzem uma proteína que suprime o efeito de envelhecimento da insulina para que possam consumir todos os alimentos adicionais necessários para a postura dos ovos sem encurtar suas vidas. E em uma pré-impressão publicado recentemente no servidor biorxiv.org, pesquisadores na Alemanha descreveram um parasita que prolonga muito a vida de suas formigas hospedeiras ao secretar um rico coquetel de antioxidantes e outros compostos. Ambos os estudos aumentam a evidência de que os tempos de vida observados dos organismos têm pouco a ver com as limitações impostas por seus genes.

“A maioria dos estudos sobre o envelhecimento são feitos em organismos modelo que têm uma vida muito curta”, disse Laurent Keller, professor de ecologia e evolução na Universidade de Lausanne, na Suíça. Insetos sociais, ele explicou, oferecem oportunidades fascinantes para estudar a importância da expressão gênica no envelhecimento, porque a rainha e as operárias em uma colônia geralmente têm o mesmo genoma, mas diferem em sua expectativa de vida em uma ordem de grandeza. (Duas décadas atrás, Keller mostrou que as formigas rainhas vivem cerca de 100 vezes mais que os insetos solitários ancestrais dos quais as formigas evoluíram.)

E como os trabalhadores têm vida curta, “você pode tentar descobrir como fazê-los viver mais”, disse Arjuna Rajakumar, um pós-doutorando que agora estuda as restrições reprodutivas em formigas operárias no Whitehead Institute no Massachusetts Institute of Technology, tendo recentemente concluído seu trabalho de pós-graduação na McGill University. A possibilidade empolgante é que os mecanismos metabólicos que prolongam a vida dos insetos também possam se aplicar a outras espécies, incluindo os humanos. “Queremos entender como você faz algo viver mais, não [apenas] por que algo vive tanto”, disse ele.

Comer mais enquanto envelhece menos

Durante décadas, estudos apontaram a insulina e o sistema de sinalização bioquímica que ela ativa como reguladores-chave do envelhecimento. A insulina afeta a forma como as células do corpo absorvem e usam o açúcar glicose, por isso tem uma influência fundamental na quantidade de energia disponível para as células para crescimento, reprodução e reparo. No processo, também regula a geração de radicais livres potencialmente nocivos e outras moléculas oxidantes que são subprodutos do metabolismo. Muitos pesquisadores suspeitam que é por isso que as dietas de restrição calórica, que mantêm os níveis de insulina baixos, parecem prolongar a expectativa de vida em muitas espécies.

Além disso, a insulina parece ter um significado adicional para as formigas. Vários anos atrás, o trabalho liderado pelo biólogo evolutivo Daniel Kronauer da Universidade Rockefeller mostrou que mudanças na como as formigas respondem a insulina parecem tê-los persuadido a desenvolver sociedades coloniais altruístas com rainhas reprodutivas e operárias não reprodutivas.

Então, quatro anos atrás, quando Vikram Chandra era um estudante de graduação na Universidade Rockefeller estudando as diferenças entre formigas rainhas e operárias, a insulina estava em sua mente. Ele e Ingrid Fetter-Pruneda, na época um pós-doutorado no laboratório, co-liderou uma equipe que analisou a expressão genética em sete espécies de formigas e concluiu que ocorria mais sinalização de insulina no cérebro das rainhas do que nas operárias. Quando injetaram insulina nas formigas operárias, isso ativou seus ovários adormecidos e desencadeou o desenvolvimento dos óvulos. De acordo com Kronauer, que supervisionou o estudo, essas descobertas mostraram que a sinalização da insulina fez com que as formigas se tornassem reprodutivas.

Essa descoberta lançou as bases para um novo trabalho realizado como parte de uma colaboração de longo prazo entre os biólogos Claude Desplan e Danny Reinberg na Universidade de Nova York. Eles mostraram que a evolução religou alguns componentes da via de sinalização da insulina nas formigas de forma a explicar por que as rainhas vivem mais.

Desplan e Reinberg estudaram formigas saltadoras indianas (Saltador Harpegnathos), cujas rainhas vivem cerca de cinco anos e cujas operárias vivem apenas cerca de sete meses. Mas nesta espécie, essa diferença no tempo de vida não é imutável. Se uma rainha morre ou é removida da colônia, as operárias sentem a mudança quase imediatamente pelo desaparecimento de seu cheiro. Algumas delas então se tornam “gamergates” (pseudo-rainhas) que duelam pelo domínio para tomar seu lugar. Eventualmente, um punhado de gamergates vitoriosos - geralmente entre três e cinco - assumem o papel da rainha como as poedeiras da colônia. Outros trabalhadores então “policiam” quaisquer gamergates supérfluos, impedindo-os de botar ovos à força.

No entanto, o comportamento dos gamergates não é a única coisa que muda: eles desenvolvem ovários funcionais e podem botar ovos - e sua expectativa de vida se estende por três ou quatro anos. Como os gamergates não são tão prolíficos quanto as rainhas, geralmente leva de três a cinco deles para substituir a produção de ovos da rainha. Se um gamergate for introduzido em uma colônia onde uma rainha está vivendo, o gamergate volta a ser um trabalhador e seu tempo de vida diminui.

Quando um trabalhador se torna um gamergate, seu metabolismo muda. Ela come mais e o aumento resultante em seus níveis de insulina desencadeia o desenvolvimento de seus ovários. Ela usa a comida para fazer lipídios que são embalados nos ovos. Mas, a partir de estudos anteriores sobre insulina e envelhecimento, os pesquisadores da NYU esperavam que uma maior sinalização de insulina estaria ligada a uma vida útil mais curta, não mais longa.

Os pesquisadores encontraram a resposta escondida nos detalhes da sinalização da insulina. Quando a insulina se liga ao seu receptor na superfície da célula, ela desencadeia reações em cascata dentro da célula, incluindo duas vias químicas distintas. Uma via ativa uma enzima chamada MAP quinase e é crítica para o metabolismo e o desenvolvimento do ovário. A outra via suprime um fator de transcrição que parece promover uma expectativa de vida mais longa. Para surpresa dos pesquisadores, quando observaram o ovário e o corpo gorduroso (que é aproximadamente equivalente ao fígado dos mamíferos) em gamergates, descobriram que a via da MAP quinase estava ativa, mas a outra não.

Trabalhos posteriores mostraram que os ovários dos gamergates expressaram fortemente uma proteína, Imp-L2, que ignorou a via da MAP quinase, mas interferiu na segunda via no corpo gordo. “Essa proteína parece ter a função de proteger uma via que permite o metabolismo, mas inibir a via que leva ao envelhecimento”, disse Desplan.

Outros pesquisadores apontam que o novo estudo não mostra definitivamente que Imp-L2 afeta o tempo de vida: Desplan e Reinberg não testaram diretamente se ativar a proteína em trabalhadores os faria viver mais ou se inibi-la em gamergates os faria morrer mais cedo. Esses experimentos são desafiadores porque podem exigir a injeção de inibidores de insulina nas formigas por meses ou anos.

No entanto, a proposta de Desplan e Reinberg de que as formigas estão manipulando os diferentes ramos do sistema de sinalização da insulina é “uma hipótese realmente plausível e interessante”, disse Chandra, que atualmente é pesquisador de pós-doutorado na Universidade de Harvard. “Se isso estimular mais laboratórios a tentar testar isso, seria muito legal.”

Como é mais fácil realizar experimentos genéticos em moscas-das-frutas do que em formigas, a equipe de Desplan agora está vendo se pode prolongar o tempo de vida de Drosophila moscas da fruta ativando sua expressão de Imp-L2. Algum dia, Desplan espera fazer o experimento também em camundongos. “Temos muito trabalho emocionante a fazer”, disse ele.

O parasita que prolonga a vida

Em uma reviravolta estranha, a natureza parece já ter executado sua própria versão de um experimento semelhante em outra espécie. Pesquisadores na Alemanha descobriram recentemente que uma tênia parasita desenvolveu a capacidade de manipular a extrema plasticidade da expectativa de vida das formigas em seu próprio benefício.

A tênia deve passar parte de sua vida dentro de formigas bolota (Temnothorax nylanderi), que recebem seus nomes dos ninhos que constroem dentro de bolotas individuais. Quando as operárias saem para forragear, às vezes comem um ovo de tênia e ficam infectadas. Mas, para completar seu ciclo de vida, a tênia também precisa infectar um pica-pau, e tem essa oportunidade quando os pica-paus comem as bolotas das formigas.

Há alguns anos, Sara Beros, aluna do laboratório de Susanne Foitzik na Universidade Johannes Gutenberg de Mainz, na Alemanha, abriu alguns ninhos de formigas e fez a estranha descoberta de que, embora todas as operárias não infectadas tenham morrido durante os meses de observação, as infectadas não. (As formigas parasitadas são fáceis de identificar porque sua cor muda de marrom para amarelo.) Quando Beros contou a Foitzik sobre isso, Foitzik se lembra de ter pensado: “Isso não é possível. Tudo morre." Mas Beros foi insistente, “e então nós investigamos isso adequadamente”.

Em trabalho apresentado no verão passado em uma reunião da União Internacional para o Estudo de Insetos Sociais e postado pouco antes do Natal no servidor de pré-impressão biorxiv.org, A equipe de Foitzik mostrou que, durante o estágio larval da tênia nas formigas, ela bombeia proteínas para o equivalente do sangue da formiga (hemolinfa) que estende dramaticamente o tempo de vida da operária. Ao contrário das formigas saltadoras indianas, as formigas bolota normalmente não se desenvolvem em gamergates, então a extensão de suas vidas pelo parasita não tem precedente natural.

“O efeito é super forte”, disse Kronauer. Durante o experimento de três anos, operárias infectadas viveram cinco vezes mais que as não infectadas e apresentaram taxas de mortalidade tão baixas quanto as rainhas. A manipulação do parasita estendeu tanto o tempo de vida das operárias “que basicamente não dá para distingui-lo do de uma rainha”, disse ele.

Embora as operárias infectadas não se tornem reprodutivas, elas se tornam mais parecidas com rainhas em vários aspectos, disse Foitzik: elas trabalham menos e recebem mais atenção das operárias não infectadas na colônia. Se a rainha for retirada do ninho, elas também são as primeiras operárias a desenvolver ovários.

Foitzik e sua equipe descobriram que as larvas da tênia produzem e secretam mais de 250 proteínas na hemolinfa das formigas infectadas – o suficiente para representar cerca de 7% de todas as proteínas circulantes. A maioria das proteínas não foi caracterizada, mas duas delas são identificáveis ​​como antioxidantes. “Então parece que [a tênia] está liberando antioxidantes na formiga, e isso pode aumentar o tempo de vida”, disse ela.

Quando Foitzik e sua equipe mediram as mudanças na expressão gênica nas formigas parasitadas, descobriram que as formigas infectadas também produziam mais antioxidantes. Além disso, as rainhas e as operárias infectadas expressavam mais um gene chamado prata, mas os trabalhadores não infectados não. Pesquisadores já ligaram o prata gene para um tempo de vida prolongado em moscas-das-frutas.

Embora esteja claro que um conjunto de mudanças metabólicas e de desenvolvimento ocorre quando as operárias se tornam mais parecidas com rainhas, é difícil separar qual das mudanças é mais importante para prolongar o tempo de vida. A insulina e os antioxidantes são importantes, mas Keller acredita que muitos outros fatores provavelmente também desempenham um papel. “Portanto, acho que não haveria um único caminho que simplesmente explicasse a diferença no tempo de vida – você precisa mudar muitas coisas, provavelmente”, disse ele.

Keller acha que as descobertas sobre os parasitas são fascinantes porque os parasitas normalmente encurtam em vez de prolongar a vida. Mas, neste caso, a extensão do tempo de vida da formiga também parece ser adaptativa para o parasita: a tênia precisa persistir na formiga infectada por tempo suficiente para que um pica-pau encontre a bolota e a coma. Se o trabalhador morrer antes disso, a tênia morre com ele. Ao prolongar a vida do trabalhador em anos, a tênia aumenta as chances de um pica-pau aparecer. A abundância de antioxidantes na hemolinfa também pode ajudar as larvas da tênia a viver tanto quanto seus hospedeiros.

“Aqui o parasita está explorando um hospedeiro social”, explicou Foitzik. Não faria sentido parasitar invertebrados solitários porque eles nunca vivem tanto. “Mas em um inseto social, onde as rainhas já vivem na segurança do ninho por 20 anos, você pode fazer esse tipo de truque.”

Correção: 10 de janeiro de 2023
Uma versão anterior deste artigo deixou de mencionar as contribuições de Fetter-Pruneda para o estudo com Chandra sobre diferenças na expressão gênica entre castas de formigas.