Ultrassom focado biocompatível fornece medicamentos contra o câncer no alvo – Physics World

Ultrassom focado biocompatível fornece medicamentos contra o câncer no alvo – Physics World

Carimbo de data / hora: 6 de outubro de 2023 4h30

Liberação controlada de carga usando ultrassom focalizado
Lançamento controlado O frasco à esquerda contém uma solução com um pigmento fluorescente ligado a um mecanóforo. No frasco à direita, o pigmento foi liberado do mecanóforo pela exposição ao ultrassom focalizado. (Cortesia: Caltech)

O controle remoto de reações químicas em ambientes biológicos poderia permitir uma ampla gama de aplicações médicas. A capacidade de liberar drogas quimioterápicas no alvo do corpo, por exemplo, poderia ajudar a contornar os efeitos colaterais prejudiciais associados a esses compostos tóxicos. Com esse objetivo, pesquisadores do California Institute of Technology (Caltech) criaram um sistema de administração de medicamentos inteiramente novo que utiliza ultrassom para liberar compostos diagnósticos ou terapêuticos precisamente quando e onde são necessários.

A plataforma, desenvolvida nos laboratórios de Maxwell Robb e Michael Shapiro, baseia-se em moléculas sensíveis à força, conhecidas como mecanóforos, que sofrem alterações químicas quando submetidas à força física e liberam moléculas de carga menores. O estímulo mecânico pode ser fornecido por meio de ultrassom focalizado (FUS), que penetra profundamente nos tecidos biológicos e pode ser aplicado com precisão submilimétrica. Estudos anteriores sobre este método, no entanto, exigiram altas intensidades acústicas que causam aquecimento e podem danificar tecidos próximos.

Para permitir o uso de intensidades de ultrassom mais baixas – e mais seguras –, os pesquisadores recorreram às vesículas de gás (GVs), nanoestruturas de proteínas cheias de ar que podem ser usadas como agentes de contraste de ultrassom. Eles levantaram a hipótese de que os GVs poderiam funcionar como transdutores acusto-mecânicos para focar a energia do ultrassom: quando expostos ao FUS, os GVs sofrem cavitação com a energia resultante ativando o mecanóforo.

“A aplicação de força por meio de ultrassom geralmente depende de condições muito intensas que desencadeiam a implosão de pequenas bolhas de gás dissolvido”, explica o co-primeiro autor. Molly McFadden em um comunicado à imprensa. “O colapso deles é a fonte da força mecânica que ativa o mecanóforo. As vesículas aumentaram a sensibilidade ao ultrassom. Usando-os, descobrimos que a mesma ativação do mecanóforo pode ser alcançada sob ultrassom muito mais fraco.”

Relatando suas descobertas no Proceedings, da Academia Nacional de Ciências, os pesquisadores demonstram que esta abordagem pode desencadear remotamente a liberação de moléculas de carga de polímeros funcionalizados por mecanóforos usando FUS biocompatível.

Desenvolvimento de entrega de medicamentos

McFadden e colegas identificaram pela primeira vez os parâmetros de ultrassom seguros para aplicações fisiológicas. Experimentos com FUS de 330 kHz revelaram um limite superior biocompatível de 1.47 MPa de pressão negativa de pico com um ciclo de trabalho de 4.5% (3000 ciclos por pulso), resultando em uma intensidade acústica de 3.6 W/cm2. Num simulador de gel que imita tecido, estes parâmetros levaram a um aumento máximo de temperatura de apenas 3.6 °C.

Os pesquisadores então investigaram se o FUS poderia ativar polímeros contendo mecanóforos usando esses parâmetros biocompatíveis. Eles estudaram o polímero PMSEA contendo um mecanóforo centrado em cadeia carregado com uma pequena molécula fluorogênica. A exposição de uma solução diluída deste polímero ao FUS biocompatível na presença de GVs resultou num forte aumento na fluorescência, indicando uma libertação bem sucedida da carga útil - libertação de aproximadamente 15% após 10 min de exposição ao FUS. É importante ressaltar que a exposição ao FUS sem os GVs não desencadeou uma resposta fluorogênica, confirmando que os GVs desempenham um papel essencial como transdutores acusto-mecânicos.

Em seguida, os pesquisadores examinaram se o sistema era adequado para a liberação de medicamentos acionada mecanicamente. Eles conjugaram o agente quimioterápico camptotecina ao mecanóforo seguido de polimerização para criar PMSEA-CPT e usaram FUS para fornecer liberação controlada. Após 10 min de exposição ao FUS biocompatível mais GVs, aproximadamente 8% da camptotecina foi liberada. Tal como verificado para a molécula fluorogénica, não foi detectada qualquer libertação de fármaco na ausência de GVs.

De acordo com o co-primeiro autor Yuxing Yao, esta é a primeira vez que se demonstra que o FUS controla uma reação química específica em um ambiente biológico. “Anteriormente, o ultrassom era usado para perturbar ou mover coisas”, diz Yao. “Mas agora está abrindo um novo caminho para nós usando a mecanoquímica.”

Para avaliar o potencial futuro da plataforma para quimioterapia direcionada em pacientes, os investigadores investigaram a sua citotoxicidade in vitro em células Raji semelhantes a linfoblastos. As células incubadas durante dois dias com PMSEA-CPT previamente expostas a FUS e GVs exibiram uma diminuição significativa na viabilidade. Em contraste, não foi observada citotoxicidade significativa em células incubadas com PMSEA-CPT que não tinham sido expostas a FUS ou PMSEA-CPT expostas a FUS mas sem GVs.

“A liberação mecanicamente desencadeada de cargas moleculares de polímeros em meios aquosos ilustra o poder desta abordagem para bioimagem não invasiva e aplicações terapêuticas da mecanoquímica de polímeros”, escrevem os pesquisadores. “De forma mais ampla, este estudo demonstra uma abordagem para alcançar o controle remoto de reações químicas específicas sob condições biomédicas relevantes com a precisão espaço-temporal e a penetração nos tecidos proporcionada pelo FUS.”

Após estes testes iniciais em condições laboratoriais controladas, os investigadores planeiam agora testar a sua plataforma em organismos vivos. “Estamos trabalhando para traduzir esta descoberta fundamental para in vivo aplicações para distribuição de medicamentos e outras tecnologias biomédicas”, diz Robb Mundo da física.

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