MORRO DA CAPELA - Cientistas da UNC School of Medicine fizeram a surpreendente descoberta de que uma molécula chamada EdU, que é comumente usada em experimentos de laboratório para rotular o DNA, é de fato reconhecida pelas células humanas como dano ao DNA, desencadeando um processo descontrolado de reparo do DNA que eventualmente é fatal para as células afetadas, incluindo as células cancerosas.
A descoberta, publicada no Proceedings, da Academia Nacional de Ciências, aponta para a possibilidade de utilização do EdU como base para o tratamento do câncer, dada sua toxicidade e sua seletividade para células que se dividem rapidamente.
“As propriedades inesperadas do EdU sugerem que valeria a pena realizar mais estudos sobre seu potencial, particularmente contra cânceres cerebrais”, disse o autor sênior do estudo. Aziz Sancar, MD, PhD, Sarah Graham Kenan Professor de Bioquímica e Biofísica na UNC School of Medicine e membro do UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. “Queremos enfatizar que esta é uma descoberta científica básica, mas importante. A comunidade científica tem muito trabalho pela frente para descobrir se a EdU pode realmente se tornar uma arma contra o câncer.”
Aziz Sancar, MD, PhD (foto UNC-CH)
EdU (5-etinil-2'-desoxiuridina) é essencialmente uma ferramenta científica popular sintetizada pela primeira vez em 2008 como um análogo, ou imitador químico, do bloco de construção do DNA timidina - que representa a letra "T" no código de DNA da adenina ( A), citosina (C), guanina (G) e timina (T). Os cientistas adicionam EdU às células em experimentos de laboratório para substituir a timidina no DNA. Ao contrário de outros análogos da timidina, ele possui uma “alça” química conveniente à qual as moléculas da sonda fluorescente se ligarão firmemente. Assim, pode ser usado de forma relativamente fácil e eficiente para rotular e rastrear DNA, por exemplo, em estudos do processo de replicação do DNA durante a divisão celular.
Desde 2008, os cientistas usam o EdU como ferramenta dessa maneira, conforme publicado em milhares de estudos. Sancar, que ganhou o Prêmio Nobel de Química de 2015 por seu trabalho seminal no reparo do DNA, é um desses cientistas. Quando seu laboratório começou a usar EdU, sua equipe inesperadamente observou que o DNA marcado com EdU desencadeou uma resposta de reparo do DNA mesmo quando não foi exposto a agentes prejudiciais ao DNA, como a luz ultravioleta.
"Isso foi um choque", disse Sancar. “Então decidimos explorá-lo ainda mais.”
Seguindo a estranha observação, a equipe descobriu que EdU, por razões que ainda não são claras, altera o DNA de uma forma que provoca uma resposta de reparo chamada reparo por excisão de nucleotídeos. Esse processo envolve a remoção de um pequeno trecho de DNA danificado e a ressíntese de uma fita de substituição. Este é o mecanismo que repara a maioria dos danos causados pela luz ultravioleta, fumaça de cigarro e drogas quimioterápicas que alteram o DNA. Os pesquisadores mapearam o reparo por excisão induzido por EdU em alta resolução e descobriram que ele ocorre em todo o genoma, e aparentemente ocorre repetidamente, uma vez que cada nova fita de reparo inclui EdU e, portanto, provoca a resposta de reparo novamente.
Sabia-se que o EdU é moderadamente tóxico para as células, embora o mecanismo de sua toxicidade fosse um mistério. As descobertas da equipe sugerem fortemente que o EdU mata as células induzindo um processo descontrolado de reparo por excisão fútil, que finalmente leva a célula a terminar por meio de um processo de morte celular programado chamado apoptose.
Essa descoberta foi interessante por si só, disse Sancar, porque sugeriu que os pesquisadores que usam EdU para rotular o DNA precisam levar em conta o desencadeamento do reparo de excisão descontrolado.
“Enquanto falamos, centenas e talvez milhares de pesquisadores usam EdU para estudar a replicação do DNA e a proliferação celular em experimentos de laboratório sem saber que as células humanas detectam isso como dano ao DNA”, disse Sancar.
Sancar e seus colegas também perceberam que as propriedades do EdU podem torná-lo a base para uma droga eficaz contra o câncer cerebral, porque o EdU é incorporado ao DNA apenas em células que estão se dividindo ativamente, enquanto, no cérebro, a maioria das células saudáveis não se divide. Assim, em princípio, o EdU poderia matar células cerebrais cancerosas de divisão rápida, poupando células cerebrais saudáveis que não se dividem.
Sancar e sua equipe esperam buscar colaborações de acompanhamento com outros pesquisadores para investigar as propriedades do EdU como agente anticancerígeno.
“Estudos anteriores já encontraram evidências de que o EdU mata células cancerígenas, incluindo células cancerígenas do cérebro, mas, estranhamente, ninguém nunca acompanhou esses resultados”, disse Sancar.
(C) UNC-CH
