Podemos parar o envelhecimento do coração? Este estudo genético de referência é um começo

Corações não foram feitos para serem partidos. No entanto, com a idade, isso acontece. Mesmo com uma dieta saudável e exercícios, à medida que nossa idade aumenta lentamente, também aumenta o risco de artérias entupidas, vasos sanguíneos frágeis e, finalmente, insuficiência cardíaca.

Por quê?

Os cientistas há muito procuram desvendar o mistério de como o envelhecimento está relacionado ao aumento do risco de doenças cardíacas, um assassino predominante do nosso tempo. É um problema difícil: muitos aspectos biológicos, desde a natureza até a nutrição, podem influenciar sutilmente a saúde do coração. Para desvendar o mistério, alguns experimentos duraram mais de meio século e chegaram a centenas de milhares de pessoas.

As boas notícias? Temos pistas. Com a idade, as células cardíacas mudam drasticamente sua função, eventualmente lutando para se contrair e liberar. Um novo estudo publicado em Envelhecimento da Natureza olhou profundamente no código genético para desvendar por que isso acontece.

Começando com uma dúzia de voluntários com idades entre 0 e 82 anos, a equipe sequenciou todo o genoma de 56 células do músculo cardíaco, ou cardiomiócitos. O resultado é a primeira pintura paisagística de alterações genéticas no coração envelhecido. À medida que envelhecemos, o coração é atingido por um golpe duplo no nível do DNA. O código genético das células se decompõe fisicamente, enquanto sua capacidade de reparar o DNA diminui.

É uma grande surpresa. Assim como as células cerebrais, os cardiomiócitos são o fim do jogo biológico, pois não podem mais se dividir em descendentes cada vez mais jovens. Esses tipos de células geralmente têm uma espécie de “armadura” protetora, pois são menos suscetíveis a mutações.

Não é assim para cardiomiócitos. Em comparação com os neurônios, as células acumulam rapidamente lesões no DNA com a idade, e a uma taxa três vezes mais rápida, apesar dos neurônios serem um tipo de célula altamente intrincado e especialmente delicado.

“À medida que você envelhece e obtém mais mutações, você adiciona efeitos deletérios que podem levar o coração a passar de um ponto de inflexão para a doença”. dito autor do estudo Dr. Ming Hui Chen, um cardiologista do Hospital Infantil de Boston. “Pode chegar a um ponto em que tanto DNA seja danificado que o coração não consiga mais bater bem.”

Os resultados nos dão uma visão panorâmica do coração envelhecido. Como um quebra-cabeça, eles “fornecem um paradigma para entender a influência do envelhecimento na disfunção cardíaca”, escreveram os autores.

Dê um tempo ao seu coração

Cardiomiócitos são criaturas resistentes. Imagine uma bomba que esguiche de forma automática e confiável a quantidade certa de sangue, com uma pressão sensível, para regar todo o seu corpo com nutrientes. Se você fez qualquer tipo de trabalho de encanamento, é difícil. No entanto, essas células funcionam em sincronia, principalmente sem soluços, por toda a sua vida. É um equilíbrio delicado: pouca pressão ou velocidade privam seu cérebro e outras extremidades de sangue. Muito, e é como esguichar uma grande mangueira de jardim com líquidos, em alta pressão, em uma pequena erva brotando em um pote inicial.

Como uma mangueira de borracha de jardim, os cardiomiócitos desgastam-se com a idade. A maioria dos casos de insuficiência cardíaca ocorre em pessoas com mais de 65 anos, mesmo quando são relativamente saudáveis ​​– isto é, sem colesterol elevado no sangue, pressão arterial ou quaisquer outros fatores de risco comuns. Mas nem todos.

“Alguns indivíduos com risco baixo ou intermediário, com base em fatores de risco tradicionais, ainda apresentam doenças cardíacas, sugerindo que fatores adicionais não identificados podem ser importantes”, escreveram os autores. O que mais está causando doenças cardíacas na população mais velha?

Liberte o DNA do meu coração

Ao abordar a questão, a equipe recorreu a uma poderosa ferramenta genética: o sequenciamento unicelular, que transcreve a cadeia de DNA de cada célula analisada. A técnica captura a individualidade – por exemplo, alterações genéticas e outras – que de outra forma seriam ofuscadas se fosse analisada e calculada a média de centenas de células simultaneamente.

A diversidade do genoma de uma célula estava na frente e no centro do desenho do estudo. "Esta é a primeira vez que mutações somáticas foram observadas no coração humano no nível de uma única célula", disse o autor do estudo, Dr. Sangita Choudhury.

A equipe aprimorou como a assinatura de DNA das células cardíacas muda com a idade. Esses tipos de mutações são apelidados de “mutações somáticas” porque não podem ser passadas para a próxima geração.

Nem todas as células são construídas da mesma forma. Alguns, como as células do fígado, podem lidar com uma boa quantidade de danos e se reabastecer. Outros, como os cardiomiócitos, não podem mais se dividir e precisam sofrer qualquer dano ao DNA sozinhos. Com a idade, essas células podem acumular mutações genéticas. Eles são complicados: a maioria não tem efeitos óbvios, mas alguns, como um vilão de filme de terror, podem silenciosamente desencadear células para se tornarem cancerosas, ou até mesmo matá-las. Essas mutações já foram associadas à doença arterial coronariana, uma das principais causas de problemas cardíacos com a idade.

Tentando capturar assinaturas mutacionais que levam a doenças cardíacas, a equipe mergulhou profundamente nos genes de corações doados de pessoas desde a infância até os idosos. Isolando os núcleos – a estrutura redonda semelhante a uma semente de damasco que abriga o DNA – eles avaliaram seu método e compararam sequências genéticas de três faixas etárias diferentes.

Eles se concentraram em uma diferença principal: mutações de nucleotídeo único (também chamadas de polimorfismos de nucleotídeo único, ou SNPs). Essas mudanças são simples: são uma troca de uma única letra no genoma, em vez de, digamos, um pedaço inteiro que é revertido ou duplicado. Os SNPs, quando avaliados como um todo, contêm uma riqueza de informações. Eles são a forma mais comum de mutações somáticas.

Como alfinetes marcando viagens em um mapa do mundo, com mutações SNP suficientes, é possível construir um “mapa” inteiro, ou assinatura, que liga a processos biológicos específicos ou doenças. Por exemplo, há um mapa para alterações celulares ligadas ao tabagismo ou problemas com o reparo do DNA.

“Entender as assinaturas mutacionais e seu mecanismo de formação pode nos levar a descobrir o mecanismo de dano ao DNA e progressão da doença no coração envelhecido”, disseram os autores.

Sequenciando quase 60 amostras, a equipe trabalhou em um algoritmo para analisar os dados, comparando-os com um conhecido banco de dados de assinaturas de câncer chamado COSMIC. As edições de DNA aumentaram com a idade, com os tipos de mutação se encaixando em quatro tipos diferentes de assinaturas. A assinatura A, por exemplo, trocou as letras C e T do DNA. Embora possa não parecer muito, imagine substituir todos os Cs neste artigo por Ts, ou vice-versa – isso quebraria todo o texto.

Analisando mais detalhadamente a base molecular das assinaturas, a equipe encontrou um potencial culpado pelo envelhecimento e disfunção cardíaca: o estresse oxidativo. Sendo um infeliz subproduto do metabolismo normal de uma célula, estas moléculas agem como pequenas bolas de canhão, causando estragos no interior das células, no ADN e nas suas membranas. Embora as células mais jovens normalmente tenham uma maneira de se defender dos ataques violentos, as mais velhas perdem gradualmente essa capacidade. O resultado não é bonito. As células cardíacas, por exemplo, podem acabar com letras de ADN danificadas e, ao mesmo tempo, ter o seu mecanismo de reparação do genoma destruído.

De certa forma, não é tão surpreendente, disse Chen. “Como o coração está sempre bombeando, ele usa muita energia”, o que produz substâncias químicas que podem danificar o DNA. O que foi um choque foi a capacidade especial do coração de evitar os danos. Os cardiomiócitos têm o poder de duplicar os seus cromossomas, protegendo-os contra ataques implacáveis ​​ao seu ADN.

Por enquanto, o estudo mostra apenas que as mutações somáticas aumentam com a idade, o que se correlaciona com células cardíacas danificadas. Se trocas de letras de DNA causa lesões cardíacas ainda precisam ser determinadas. Mas o estudo é o primeiro a dissecar doenças cardíacas em nível unicelular em grande escala. É como passar de binóculos amadores para o Telescópio Espacial James Webb – agora podemos analisar cada célula, como uma estrela no céu, analisando o seu ADN dentro de um coração envelhecido.

Cardiomiócitos à parte, “Também queremos observar diferentes tipos de células no coração”, disse Choudhury. “Só tocamos a ponta do iceberg.”

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