Em uma apresentação Best-in-Physics no Reunião Anual da AAPM, Eric Diffenderfer comparou quatro técnicas de entrega de prótons FLASH de uma perspectiva radiofísica, radioquímica e radiobiológica
A radioterapia FLASH – a administração de radiação terapêutica em taxas de dose ultraelevadas – oferece o potencial de reduzir enormemente a toxicidade normal dos tecidos, mantendo ao mesmo tempo a atividade antitumoral. Embora quase todos os estudos até o momento tenham sido pré-clínicos, o primeiro tratamento de paciente com FLASH foi realizado no Hospital Universitário de Lausanne em 2019, e o primeiro ensaio clínico em humanos acumulação concluída no ano passado.
A maioria dos estudos pré-clínicos do FLASH, assim como o tratamento do paciente, utilizou elétrons. Mas os sistemas de terapia de prótons também podem fornecer taxas de dose FLASH e podem ser particularmente promissores para uso clínico, oferecendo uma distribuição de dose mais conforme do que os elétrons e a capacidade de tratar tumores mais profundos. Os feixes de prótons podem ser entregues usando várias técnicas que criam estruturas de taxa de dose espaço-temporais distintas. Então, qual é a modalidade ideal para fornecer feixes de prótons FLASH?
Uma equipe liderada por Eric Diffenderfer da Universidade da Pensilvânia está usando modelagem computacional para descobrir. Diffenderfer (apresentando em nome do primeiro autor Ray Yang do BC Cancer) descreveu o trabalho do grupo para determinar quantitativamente quais aspectos da estrutura de taxa de dose de prótons maximizam o efeito FLASH.
Os pesquisadores simularam quatro modos de entrega FLASH de prótons: varredura por feixe de lápis (PBS), que fornece a maior taxa de dose focal instantânea; dispersão dupla usando um filtro de crista; espalhamento duplo modulado em faixa usando uma roda moduladora rotativa; e uma abordagem híbrida PBS-RF na qual o feixe de lápis é entregue através de um filtro de crista para irradiar todas as profundidades simultaneamente.
Eles então compararam o impacto desses diferentes modos de administração de FLASH na preservação normal do tecido. Em particular, examinaram três métricas substitutas de preservação de tecidos: o efeito de esgotamento de oxigênio; cinética de formação de espécies radicais orgânicas; e sobrevivência das células imunes circulantes.
Para modelar essas métricas, cada técnica foi usada para fornecer um plano de pico de Bragg espalhado espacialmente equivalente com 11 camadas de energia para um alvo de 5x5x5 cm. A saída do ciclotron para FLASH foi definida como uma corrente de feixe de 500 nA, o que dá uma taxa de dose de aproximadamente 2 Gy/ms no pico de Bragg.
O modelo calcula distribuições espaciais de dose usando dados de máquina do sistema de terapia de prótons IBA da Penn. A equipe então usou os resultados do modelo para quantificar os parâmetros radiofísicos, radioquímicos e radiobiológicos mencionados acima, voxel por voxel. Diffenderfer observou que a flexibilidade do modelo permite que os parâmetros sejam refinados para comparação com novas evidências experimentais.
Os pesquisadores examinaram primeiro a modulação da radiossensibilidade por meio do efeito do oxigênio: a hipótese de que a depleção de oxigênio em taxas de dose ultra-altas imita a hipóxia em tecidos normais, tornando-os mais radiorresistentes. Diffenderfer mostrou como em taxas de dose ultra-altas, a depleção transitória de oxigênio ocorre de forma diferente no espaço e no tempo e reduz a deposição de dose efetiva.
A equipe calculou o esgotamento e a recuperação de oxigênio dependente da taxa de dose e determinou a deposição de energia versus concentração de oxigênio para todos os quatro modos de fornecimento. A técnica híbrida PBS-RF exibiu a mudança descendente mais significativa na concentração de oxigênio.
O oxigênio é apenas uma das várias espécies dependentes da taxa de dose que facilitam a formação de radicais orgânicos, um conhecido precursor de danos ao DNA. Em seguida, os pesquisadores usaram equações de taxa radioquímica para determinar a concentração de radicais orgânicos ao longo do tempo, sendo a área cumulativa sob a curva uma métrica substituta para danos no DNA. Para todos os quatro métodos de entrega, o FLASH reduziu o nível de danos em comparação com a irradiação convencional correspondente.
Outro mecanismo potencial proposto para explicar o efeito poupador de tecidos do FLASH é a redução na morte induzida por radiação de células imunes circulantes em taxas de dose ultra-altas. Para investigar isto, a equipa implementou um modelo radiobiológico que considera como a radiação se cruza com o sangue circulante para quantificar a sobrevivência das células imunitárias.
A plotagem da proporção de células imunológicas mortas em função da taxa de dose para as quatro técnicas revelou que o PBS causa a maior morte celular, provavelmente porque permite mais tempo para que diferentes partes do reservatório de sangue sejam expostas à radiação.
O próton FLASH poderia ser ideal para aplicação clínica?
No geral, todos os três modelos mecanicistas concordaram em suas classificações, com a maior economia de tecido observada para o modelo PBS-RF. As técnicas de entrega menos eficazes foram o PBS, provavelmente devido aos seus longos tempos de variação inerentes (particularmente para a troca da camada de energia), permitindo uma reposição significativa de oxigênio, aumento da retenção de radicais e redução da sobrevivência das células imunológicas.
“Identificamos diferenças na estrutura espaço-temporal da taxa de dose para diferentes técnicas de administração e como isso influencia a preservação do tecido em taxas de dose ultra-altas, de uma forma mais sutil do que apenas observar a taxa de dose média de campo”, concluiu Diffenderfer. As descobertas da equipe podem abrir caminho para uma melhor compreensão e adaptação da estrutura espaço-temporal dos planos de tratamento de prótons para maximizar o efeito FLASH.
