Como o cérebro se protege de ameaças transmitidas pelo sangue | Revista Quanta

Pints ​​suficientes de cerveja podem fazer você cair do banco do bar ou recitar em voz alta letras de músicas do início dos anos 2000 para estranhos, porque o álcool pode superar uma das defesas mais fortes do corpo. Se você já ficou bêbado, chapado ou sonolento por causa de remédios para alergia, já experimentou o que acontece quando algumas moléculas derrotam o sistema de defesa chamado barreira hematoencefálica e chegam ao cérebro.

Embutida nas paredes das centenas de quilômetros de capilares que serpenteiam pelo cérebro, a barreira impede que a maioria das moléculas do sangue cheguem a neurônios sensíveis. Assim como o crânio protege o cérebro de ameaças físicas externas, a barreira hematoencefálica o protege de ameaças químicas e patogênicas.

Embora seja um feito fantástico da evolução, a barreira é um incômodo para os desenvolvedores de drogas, que passaram décadas tentando superá-la seletivamente para fornecer terapia ao cérebro. Pesquisadores biomédicos querem entender melhor a barreira porque suas falhas parecem ser a chave para algumas doenças e porque manipular a barreira pode ajudar a melhorar o tratamento de certas condições.

“Aprendemos muito na última década”, disse Elizabeth Rhea, um biólogo pesquisador do Centro de Memória e Bem-estar do Cérebro da Universidade de Washington. Mas “definitivamente ainda estamos enfrentando desafios para transmitir substratos e terapias”.

Proteção, mas não uma fortaleza

Como o resto do corpo, o cérebro precisa de sangue circulante para fornecer nutrientes e oxigênio essenciais e para eliminar os resíduos. Mas a química do sangue flutua constantemente e o tecido cerebral é extremamente sensível ao seu ambiente químico. Os neurônios dependem de liberações precisas de íons para se comunicar – se os íons pudessem fluir livremente para fora do sangue, essa precisão seria perdida. Outros tipos de moléculas biologicamente ativas também podem ativar os delicados neurônios, interferindo nos pensamentos, memórias e comportamentos.

“Ele realmente existe para controlar o ambiente para o bom funcionamento do cérebro”, disse Richard Daneman, professor associado de farmacologia na Universidade da Califórnia, em San Diego.

Portanto, a barreira hematoencefálica fornece proteção, mas não é uma estrutura discreta como as paredes ao redor de uma fortaleza. Em vez disso, o termo refere-se às propriedades únicas dos vasos sanguíneos no cérebro e às das células cerebrais vizinhas que envolvem esses vasos.

A maioria dos capilares do corpo tem “perda” em nível molecular para permitir o livre fluxo de nutrientes e outras substâncias. Sua permeabilidade é crucial para a função de órgãos como o rim e o fígado.

Mas os vasos sanguíneos do cérebro são construídos de acordo com um padrão mais alto e menos permeável. As células endoteliais que compõem as paredes dos capilares são unidas firmemente por estruturas chamadas junções apertadas. Finas cadeias de proteínas paralelas unem as células como “fios através dos tijolos”, disse Elisa Konofagou, professor de engenharia biomédica e radiologia na Universidade de Columbia. Alguns tipos de moléculas podem passar, mas em pequenas quantidades. E eles são em sua maioria muito pequenos e solúveis em água.

Mas o cérebro também precisa de muitas outras moléculas, como glicose e insulina, que não podem se espremer entre as junções apertadas. A barreira é, portanto, também alinhada com bombas e receptores que, como seguranças de um clube de elite, permitem apenas certas moléculas - e expulsam rapidamente a maioria dos invasores. Além da própria parede capilar, existem camadas de células de suporte, incluindo pericitos e astrócitos, que também ajudam a manter a barreira e ajustar sua permeabilidade.

No entanto, apesar de todas essas camadas de proteção, algumas substâncias indesejadas chegam ao cérebro de maneira confiável. O etanol, principal ingrediente das bebidas alcoólicas, pode simplesmente se difundir através das membranas celulares. Algumas moléculas parecem muito com as necessárias para serem mantidas fora. Se você já se perguntou por que os anti-histamínicos de venda livre para alergias o deixam com sono, é porque eles atravessam a barreira e chegam aos seus neurônios. (Os anti-histamínicos mais novos e não sonolentos não penetram na barreira e agem apenas nas células imunológicas do sangue.)

A barreira hematoencefálica está “lá para fornecer o que o cérebro precisa”, disse Daneman. Mas nem todas as partes do cérebro precisam das mesmas moléculas, então a barreira não é a mesma em todos os lugares. A barreira do bulbo olfativo, por exemplo, age de forma diferente e tem uma composição proteica diferente da barreira do hipocampo, disse Rhea.

Na verdade, algumas partes do cérebro não têm nenhuma barreira hematoencefálica tradicional. No plexo coróide, um tecido nas grandes cavidades do cérebro que produz líquido cefalorraquidiano (LCR), as paredes dos vasos sanguíneos são muito mais permeáveis. Eles têm que ser porque a barreira “sangue-LCR” do plexo coróide precisa secretar meio litro de LCR no cérebro todos os dias, e esse tipo de saída requer grandes quantidades de água, íons e nutrientes do sangue.

Mesmo que essa função protetora não seja perfeita, é tão universalmente útil que todo organismo com um sistema nervoso complexo tem algo parecido com uma barreira hematoencefálica, disse Daneman.

Mesmo moscas e outros insetos, que não possuem vasos sanguíneos, possuem um. Seu equivalente a sangue simplesmente espirra pelos órgãos dentro de seu exoesqueleto, mas seu equivalente a um cérebro é revestido por células gliais protetoras.

Uma 'Camada de Ozônio'

Quando a barreira se rompe, ela traz uma onda de problemas para o cérebro. A barreira hematoencefálica “é como a camada de ozônio para a Terra”, disse Berislav Zlokovic, presidente do departamento de fisiologia e neurociência da Keck School of Medicine da University of Southern California. Assim como abrir um buraco naquela fina camada atmosférica fez com que a radiação nociva inundasse o planeta, abrir a barreira hematoencefálica pode fazer com que moléculas nocivas inundem o cérebro.

Muitos grupos estão examinando como a barreira muda durante uma doença ou lesão. Uma quebra da barreira hematoencefálica é uma característica da doença de Alzheimer, por exemplo. Um estudo recente na revista Nature Neuroscience mapearam mudanças significativas na expressão gênica nas células da barreira hematoencefálica no cérebro de pacientes com Alzheimer. Na esclerose múltipla, a barreira hematoencefálica se rompe, levando a um transbordamento de células do sistema imunológico no cérebro que então atacam o isolamento protetor ao redor dos neurônios. Lesões cerebrais traumáticas e derrames também podem abrir a barreira e causar danos potencialmente irreversíveis.

Entretanto, abrir ou fechar seletivamente a barreira hematoencefálica pode ser benéfico. Muitas drogas potencialmente úteis não conseguem ultrapassar a barreira. Isso ocorre em parte porque muito do progresso no estudo da barreira hematoencefálica foi prejudicado por limitações técnicas, muitas das quais já foram superadas com novas tecnologias, disse Maria Lehtinen, presidente em pesquisa de patologia pediátrica no Boston Children's Hospital. “Acho que este é um momento realmente emocionante para o campo.”

Nos últimos anos, muitos grupos se concentraram em uma abordagem de “cavalo de Tróia”, na qual as drogas pegam carona no cérebro, segurando moléculas que podem transitar naturalmente pela barreira. Outro trabalho analisou o uso de ultrassom direcionado para abrir partes da barreira e fornecer medicamentos para tratar a doença de Parkinson e outras doenças. Em um estudo recente em Os avanços da ciência, por exemplo, os pesquisadores entregaram com sucesso proteínas fluorescentes no cérebro de macacos abrindo a barreira hematoencefálica com ultrassom. Eles agora estão trabalhando para adaptar essa abordagem à entrega de drogas de terapia genética que podem combater a doença de Parkinson.

Onde antes a barreira hematoencefálica era considerada uma parede estática e imutável, os cientistas agora a veem como dinâmica e “viva”, disse Lehtinen. É provável que “cresça e se desenvolva de maneiras diferentes em diferentes partes do sistema nervoso”. Ele temporariamente se abre naturalmente quando estamos em sono REM profundo ou quando nos exercitamos. Ele muda com a exposição a hormônios e drogas, fechando velhas vias de entrada ou abrindo novas. Quando algumas moléculas se ligam à barreira, suas células às vezes podem sinalizar ao cérebro como agir sem deixar a molécula passar, disse Rhea.

Assim, em vez de uma barreira de pedra em torno de uma fortaleza medieval, a barreira hematoencefálica é como uma parede mágica na qual as portas aparecem e desaparecem e as janelas ficam maiores e menores. Algumas partes desmoronam, outras são reconstruídas - e isso está mudando constantemente.

A barreira hematoencefálica “nunca é estática”, disse Rhea. “Nunca é só esse muro que precisa ser superado.”

Nota do editor: Maria Lehtinen é investigadora da Simons Foundation's Autism Research Initiative (SFARI) e Richard Daneman já recebeu financiamento da Simons Foundation. A Fundação Simons também financia Quanta como uma revista editorialmente independente. As decisões de financiamento não têm influência em nossa cobertura.