Photoswitch molecular pode ajudar a criar melhores drogas anti-câncer

Graças às medições no laser suíço de elétrons livres de raios X (SwissFEL) e a fonte de luz suíça (SLS), pesquisadores do Instituto Paul Scherrer (PSI) conseguiram produzir os primeiros vídeos mostrando como um medicamento fotofarmacológico se liga e se libera de seu alvo proteico. Esses filmes podem ajudar a avançar nossa compreensão da ligação ligante-proteína, conhecimento que será importante para o desenvolvimento de terapêuticas mais eficientes.

A fotofarmacologia é um novo campo da medicina que envolve o uso de medicamentos sensíveis à luz para tratar doenças como o câncer. As moléculas do medicamento contêm “fotosinterruptores” moleculares que são ativados por pulsos de luz assim que atingem a região alvo do corpo – um tumor, por exemplo. A droga é então desativada usando outro pulso de luz. A técnica poderia ajudar a limitar os potenciais efeitos colaterais dos medicamentos convencionais e também ajudar a mitigar o desenvolvimento de resistência aos medicamentos.

No novo trabalho, pesquisadores liderados por Maximiliano Wranik e Jörg Standfuss estudaram a combretastatina A-4 (CA4), uma molécula que se mostra muito promissora como tratamento anticâncer. O CA4 liga-se à proteína tubulina – uma proteína crucial no corpo que é importante para a divisão celular – e retarda o crescimento de tumores.

A equipe usou uma molécula de CA4 tornada fotossensível pela adição de uma ponte de azobenzeno composta por dois átomos de nitrogênio. “Na sua forma curvada, esta molécula liga-se perfeitamente à bolsa de ligação do ligando na tubulina, mas alonga-se com a iluminação luminosa, afastando-a do seu alvo”, explica Standfuss.

A tubulina se adapta à mudança de forma da molécula CA4

Para entender melhor esse processo, que ocorre em escalas de tempo de milissegundos e em nível atômico, Wranik e Standfuss usaram uma técnica chamada cristalografia serial resolvida no tempo no síncrotron SLS e SwissFEL.

Os pesquisadores observaram como o CA4 foi liberado da tubulina e as subsequentes mudanças conformacionais que ocorreram na proteína. Eles obtiveram nove instantâneos de 1 ns a 100 ms após o CA4 ter sido desativado. Eles então combinaram esses instantâneos para produzir um vídeo que revelou que uma isomerização cis-para-trans da ligação azobenzeno altera a afinidade do CA4 pela tubulina, de modo que ele se desliga da proteína. A tubulina, por sua vez, adapta-se à mudança na afinidade do CA4, “colapsando” sua bolsa de ligação pouco antes da liberação do ligante, antes de se formar novamente.

“A ligação e desvinculação do ligante é um processo fundamental e crítico para a maioria das proteínas do nosso corpo”, diz Standfuss. “Conseguimos observar diretamente o processo em um alvo de medicamento contra o câncer. Além da visão fundamental, esperamos que uma melhor resolução da interação dinâmica entre proteínas e seus ligantes nos forneça uma nova dimensão temporal para melhorar o design de medicamentos baseados em estrutura.”

Photoswitches ativam seletivamente neurônios individuais

No presente estudo, detalhado em Natureza das Comunicações, os pesquisadores do PSI se concentraram na reação que ocorre nas escalas de tempo de nanossegundos a milissegundos. No entanto, eles também coletaram dados cobrindo a parte fotoquímica da reação de femtosegundos a picossegundos. Eles estão agora concluindo a análise desses resultados e esperam publicar em breve um novo artigo sobre este trabalho.

“Em última análise, queremos produzir um filme molecular que cubra a reação completa de como um medicamento fotofarmacológico muda sua forma em 15 ordens de magnitude no tempo”, diz Standfuss. Mundo da física. “Tal período de tempo nos permitiria obter os dados estruturais dinâmicos mais longos para qualquer interação droga-proteína até o momento.”

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• Fonte: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/