A imunoterapia – aproveitando o próprio sistema imunológico do corpo para combater o câncer – tem o potencial de revolucionar o tratamento do câncer. Mas enquanto os cânceres de sangue, como leucemia e linfoma, respondem bem à imunoterapia contra o câncer, os tumores sólidos exibem uma resposta limitada.
Uma possível razão para essa disparidade é a expressão variada de proteínas de superfície em diferentes tipos de câncer. Por exemplo, a proteína ligada à membrana SLAMF7 – que ativa o sistema imunológico e induz a fagocitose (ingestão) de células cancerígenas por células imunes – é expressa por células cancerígenas do sangue, mas não por tumores sólidos.
Com o objetivo de tornar as células tumorais sólidas mais receptivas à imunoterapia, pesquisadores da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center desenvolveram uma plataforma de nanotecnologia que ativa sua expressão de SLAMF7. Descrito em Nature Nanotechnology, a plataforma é baseada em nanopartículas biespecíficas de transformação de tumor (BiTNs) que compreendem um núcleo polimérico conjugado com ligantes direcionados ao tumor e SLAMF7.
“Com esta nova plataforma, temos agora uma estratégia para converter um tumor sólido, pelo menos imunologicamente, para se assemelhar a um tumor hematológico, que muitas vezes tem uma taxa de resposta muito maior aos tratamentos de imunoterapia”, diz Wen Jiang, que co-liderou o estudo junto com BettyKim. “Se formos capazes de traduzir e validar essa abordagem na clínica, isso pode nos permitir chegar mais perto do nível máximo de atividade dos medicamentos imunoterápicos com cânceres que tradicionalmente não respondem bem”.
In vitro e in vivo avaliação
Os pesquisadores primeiro investigaram a plataforma in vitro, usando células de câncer de mama HER2-positivo. Eles criaram BiTNs específicos para essa aplicação, conjugando as nanopartículas com anticorpos anti-HER2 para se ligar às células tumorais e SLAMF7 para ativar uma resposta imune. O nanoconjugado resultante - BiTNHER – alvejou seletivamente células de câncer de mama HER2-positivo e as rotulou com SLAMF7.
A equipe confirmou que o BiTNHERAs células cancerígenas marcadas provocaram um nível mais alto de fagocitose em comparação com as nanopartículas não conjugadas. BiTNHER também sensibilizaram as células de câncer de mama para o tratamento com um anticorpo anti-CD47, que bloqueia o sinal “não me coma” das células tumorais, elevando ainda mais a atividade fagocitária.
Em seguida, a equipe avaliou o BiTNHER em camundongos com tumores de câncer de mama de células TUBO, que expressam a versão de roedor de HER2, ou células 4T1 que não possuem esse receptor. Tratamento com BiTNHER mais anti-CD47 reduziu significativamente a carga tumoral e prolongou a sobrevida de camundongos com tumores TUBO; o efeito antitumoral não foi observado nos tumores 4T1.
Os pesquisadores observam que o tratamento combinado levou a uma inibição significativa do tumor em comparação com BiTNs ou anti-CD47 sozinho. Um estudo de toxicidade de longo prazo não encontrou nenhuma diferença significativa nas contagens de sangue entre camundongos não tratados e tratados.
Para demonstrar a versatilidade da plataforma BiTN, os pesquisadores personalizaram as nanopartículas para atingir outro receptor de tumor – o receptor de folato expresso pelo câncer de mama triplo negativo. Eles criaram o BiTNFo substituindo o anticorpo anti-HER2 por folato. BiTNFo células cancerígenas direcionadas e transformadas em células que expressam SLAMF7. Como esperado, incubar células 4T1 com BiTNFo e o anti-CD47 levou a uma maior fagocitose do que o observado para as células TUBO.
“Como são construções projetadas, isso pode ser usado como uma abordagem plug-and-play para incorporar diferentes agentes direcionados ao tumor ou moléculas imunológicas na superfície da nanopartícula”, disse Kim em um comunicado à imprensa.
Os pesquisadores também testaram o BiTNFo em um modelo de camundongo com metástase espontânea 4T1, tratando os tumores primários com BiTNFo e anti-CD47 antes da ressecção cirúrgica. Esta combinação inibiu a recorrência local da doença, mas não reduziu metástases distantes ou prolongou a sobrevida global. A adição de anti-PD1 ao tratamento, no entanto, levou a uma inibição prolongada da metástase, com dois dos sete camundongos apresentando sobrevida livre de tumor a longo prazo.
Imunoterapia mais uma explosão de radiação trata tumores cerebrais em camundongos
Por fim, para aumentar ainda mais a relevância translacional desse modelo, a equipe investigou um regime de tratamento pós-operatório. Aqui, tumores em camundongos foram ressecados no dia 12 sem qualquer pré-tratamento e, a partir do dia 15, os animais foram tratados com a combinação tripla de BiTNFo, anti-CD47 e anti-PD1. Este tratamento pós-operatório inibiu a metástase e prolongou a sobrevida – indicando que, mesmo sem tratamento intratumoral, os BiTNs podem ajudar a eliminar as células tumorais residuais e reduzir a doença sistêmica.
Em seguida, os pesquisadores estão se concentrando em traduzir essa nova tecnologia para a clínica. “Para facilitar a tradução clínica, estamos explorando uma estratégia baseada em proteínas na qual desenvolveremos uma proteína biespecífica que pode agir de forma semelhante ao BiTN”, diz Jiang Mundo da física. “Isso exigirá alguma engenharia de proteína/anticorpo, mas provavelmente será mais fácil satisfazer as aprovações regulatórias”.
